Acoramidis promettente per la riduzione della mortalità e dell’ospedalizzazione in pazienti affetti da cardiomiopatia amiloide associata alla transtiretina
Presentati e discussi in forma più estesa al Congresso ESC i dati del trial che ha evidenziato come acoramidis, un agente sperimentale in grado di stabilizzare la transtiretina (TRT), rappresenti un farmaco promettente per la riduzione della mortalità e dell’ospedalizzazione per cause CV in pazienti affetti da cardiomiopatia amiloide associata alla transtiretina (ATTR-CM) e insufficienza cardiaca. Se confermati, i dati suggeriscono che acoramidis potrebbe candidarsi a diventare una possibile alternativa all’unica opzione terapeutica attualmente disponibile.
Cenni sulla cardiomiopatia amiloide correlata alla transtiretina
L’ATTR-CM è una malattia rara, progressiva e fatale, caratterizzata dall’accumulo di proteina transtiretina “mal ripiegata” (misfolding) nel cuore. Causa una cardiomiopatia infiltrativa e restrittiva con conseguente insufficienza cardiaca clinica, di solito con frazione di eiezione conservata.
E’ una patologia genetica autosomica dominante determinata da mutazioni a carico del gene TTR o da depositi di proteine di transtiretina wild-type e si ritiene che colpisca più di 400.000 pazienti in tutto il mondo.
Per quanto considerate una malattia rara, i miglioramenti dell’imaging cardiovascolare, insieme allo sviluppo di trattamenti ad hoc ha portato ad una emersione di casi diagnosticati di ATTR-CM.
Si ritiene che l’ATTR-CM colpisca più di 400.000 pazienti in tutto il mondo anche se, in realtà, alla luce di quanto detto, non conosciamo l’esatta prevalenza di questa condizione clinica.
Le opzioni terapeutiche disponibili e il razionale d’impiego di acoramidis
La cascata di eventi che porta allo sviluppo della malattia inizia con la rottura e la dissociazione della TTR tetramerica, accelerata da mutazioni TTR destabilizzanti. L’attenuazione della destabilizzazione della TTR è al centro delle attuali strategie terapeutiche per l’ATTR.
Ad oggi, uno dei metodi di trattamento disponibile e di documentata efficacia si basa sull’impiego di piccole molecole che stabilizzano la TTR, riducendo in tal modo la scomposizione in monomeri amiloidogenici. A questa categoria di farmaci “stabilizzatori” appartengono tafamidis e acoramidis – il primo già approvato, il secondo in fase di sviluppo clinico.
Tafamidis è uno stabilizzatore di TTR che agisce per rallentare la progressione della malattia. I risultati dello studio ATTR-ACT sull’impiego di tafamidis nell’ATTR-CM hanno dimostrato una riduzione della mortalità per tutte le cause, dell’ospedalizzazione per cause CV, della capacità funzionale mediante la distanza di cammino di 6 minuti (6MWD) e della qualità di vita valutata mediante il punteggio complessivo riportato al Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-OS), rispetto al placebo (2).
“Acoramidis – ricorda ai nostri microfoni il prof. Julian Gillmore (University College London at the Royal Free London NHS Foundation Trust, UK), che ha presentato il nuovo studio ATTRibute-CM sull’impiego di questa molecola nel corso del congresso – è un nuovo stabilizzatore della TTR attualmente in fase di sviluppo per il trattamento dell’ATTR-CM. Funziona grazie a un meccanismo unico che imita l’azione protettiva specifica della T119M nella stabilizzazione della TTR”.
La molecola ha dimostrato di essere uno stabilizzatore superiore della transtiretina rispetto a tafamidis in vitro (3): inoltre, uno studio di fase 2 condotto in pazienti affetti da ATTR-CM con insufficienza cardiaca sintomatica ha suggerito che potrebbe essere una terapia sicura ed efficace per questi pazienti (4).
Su questi presupposti è stato concepito lo studio ATTRibute-CM, che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza di acoramidis in pazienti con ATTR-CM.
Disegno dello studio ATTRibute-CM
Lo studio, internazionale, di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha reclutato i pazienti eleggibili con ATTR-CM sintomatica wild-type o variante, randomizzandoli, secondo un rapporto 2:1, a trattamento con acoramidis orale 800 mg due volte al giorno o a placebo per 30 mesi. I partecipanti ad entrambi i bracci di trattamento avevano la possibilità di iniziare un trattamento open-label con tafamidis disponibile in commercio dopo 12 mesi di studio.
Inoltre, i pazienti sono stati invitati a partecipare ad uno studio di estensione a lungo termine in aperto di acoramidis se avevano completato lo studio ATTRibute-CM di 30 mesi.
Endpoint dello studio
L’endpoint primario, analizzato a 30 mesi, è stato un’analisi gerarchica con il metodo Finklestein-Schoenfeld di mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione correlata al sistema cardiovascolare, NT-proBNP e 6MWD. Gli endpoint secondari includevano le componenti dell’endpoint primario, il punteggio KCCQ-OS e i livelli sierici di transtiretina.
Risultati principali
Sono stati randomizzati 632 pazienti con ATTR-CM. L’età mediana era di 78 anni, il 90% dei partecipanti era di sesso maschile e il 10% era portatore della variante TTR. La maggior parte dei partecipanti presentava sintomi di classe II (72,0%) o III (17,2%) della New York Heart Association.
L’analisi dell’endpoint primario gerarchico è risultata altamente significativa dal punto di vista statistico, con un win ratio pari a 1,8 (IC95%: 1,4 -2,2; p<0,0001).
“In pratica – ha spiegato ai nostri microfoni il prof. Gillmore – a 30 mesi, il trattamento con acoramidis 800 mg bis die ha migliorato in modo statisticamente significativo l’endpoint composito di mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione per cause CV, variazione dei livelli di NT-proBNP rispetto al basale e variazione rispetto al basale della distanza percorsa al test della deambulazione a 6 minuti rispetto al gruppo placebo”.
L’effetto del trattamento è stato consistente e positivo in tutte le componenti dell’analisi dell’endpoint primario, compresa la riduzione numerica della mortalità per tutte le cause, con una riduzione del rischio assoluto (ARR) del 6,4%, una riduzione del rischio relativo (RRR) del 25% e un hazard ratio (HR) di 0,772 (IC95%: 0,542-1,102; p=0,15).
La frequenza cumulativa di ospedalizzazioni correlate al sistema cardiovascolare è stata ridotta di circa la metà nel braccio acoramidis, per un ARR di 0,226 ospedalizzazioni correlate al sistema cardiovascolare/anno e un RRR del 50,4% (IC95%:30,5% – 64,5%; p<0,0001).
La variazione dal basale dell’NT-proBNP è stata inferiore nel braccio acoramidis rispetto al braccio placebo al mese 30 (p<0,0001), mentre il declino della variazione, rispetto al basale, della distanza percorsa al test 6MWD è stato ridotto con una differenza quadratica media pari a 39,64 m al mese 30 a favore di acoramidis (IC95%: 21,07-58,22; p<0,0001).
Commento allo studio e prospettive future
Nel commentare i risultati, il prof. Gillmore ha affermato: “Lo studio ha dimostrato che nei pazienti con ATTR-CM, l’acoramidis è stato costantemente associato a benefici clinici, come risulta dall’analisi gerarchica primaria. L’effetto positivo del trattamento è stato coerente tra le componenti dell’endpoint primario, tra i principali sottogruppi clinici e tra i principali endpoint secondari. Acoramidis è stato più efficace nel preservare sia la capacità funzionale che la qualità della vita e ha aumentato i livelli di transtiretina circolante, rispetto al placebo. Pertanto, acoramidis ha il potenziale per essere un’alternativa efficace e sicura a tafamidis per il trattamento dell’ATTR-CM”.
Allo stato attuale, l’unica opzione disponibile per il trattamento dell’ATTR-CM è rappresentata da tafamidis, mentre dovrebbe essere prossima l’estensione all’indicazione al trattamento per questa condizione di due molecole che agiscono con un meccanismo d’azione differente (RNA interference) – patisiran e vutrisiran – già utiizzate nella hATTR (amiloidosi da transtiretina con polineuropatia).
I risultati ottenuti da acoramidis nel trial ATTRibute-CM per il trattamento dell’ATTR-CM sono incoraggianti – ha affermato Gillmore ai nostri microfoni – e fanno ben sperare in un ampliamento delle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento di questa condizione.
“La velocità dell’avanzamento della ricerca farmacologica nel trattamento dell’ATTR-CM è stata impressionante: siamo passati, nell’arco di un trentennio, da una condizione clinica praticamente orfana di farmaci (primi 25 anni) ad una condizione potenzialmente gestibile nell’ultimo quinquennio – ha concluso”.
Bibliografia
1) Gillmote J. ATTRibute-CM. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. Hot line 5 on Sunday 27 August at 11:15 to 12:15 CEST in room Amsterdam
2) Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.
3) Penchala SC, Connelly S, Wang Y, et al. AG10 inhibits amyloidogenesis and cellular toxicity of the familial amyloid cardiomyopathy-associated V122I transthyretin. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9992-9997.
4) Judge DP, Heitner SB, Falk RH, et al. Transthyretin stabilization by AG10 in symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74:285-295.