Sclerosi multipla recidivante: miglioramento fisico e cognitivo a lungo termine con l’uso precoce di ozanimod secondo nuovi studi
Emersi dagli studi DAYBREAK e RADIANCE, nuovi dati relativi alla progressione della malattia a lungo termine in pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla (RMS), mostrano che, dopo otto anni di follow-up, il 76% dei pazienti trattati con ozanimod per sclerosi multipla recidivante (RMS) era libero da progressione della disabilità confermata (CDP) a sei mesi.
I risultati – presentati a Milano, nel corso del meeting congiunto ECTRIMS-ACTRIMS 2023 – hanno anche dimostrato che il trattamento con ozanimod ha portato a bassi tassi di attività di recidiva indipendente dalla progressione (PIRA) e di peggioramento associato a recidiva (RAW), fattori chiave della progressione della malattia e della disabilità permanente nella sclerosi multipla (SM).
Inoltre, la prima presentazione dei risultati ad interim dello studio ENLIGHTEN di fase 3b mostra che quasi la metà dei pazienti con RMS precoce ha un miglioramento clinicamente significativo del funzionamento cognitivo rispetto al basale dopo un anno di trattamento con ozanimod.
I risultati si aggiungono al crescente numero di evidenze e rafforzano il profilo di sicurezza ed efficacia di ozanimod nelle forme recidivanti di SM.
«Anche in assenza di recidive, le persone che vivono con SM possono avere una neuroinfiammazione ‘smoldering’ [fumante], che è alla base di un’attività patologica continua che si verifica contemporaneamente in diverse aree del cervello e che può iniziare nelle prime fasi della SM e causare un declino irreversibile della funzione cognitiva, della mobilità e della qualità della vita» ha detto Jeffrey Cohen, del Mellen Center for Multiple Sclerosis Treatment and Research, Neurological Institute, Cleveland Clinic (Ohio, USA), coautore dello studio e consulente di Bristol Myers Squibb.
«Dato che in letteratura è stato dimostrato che il 25% delle persone che vivono con SM sviluppa PIRA dopo circa sette anni, queste nuove analisi sono rilevanti per medici e pazienti in quanto considerano un intervento precoce con terapie altamente efficaci per ostacolare la malattia smoldering, un importante fattore precoce di disabilità a lungo termine e di recidive, i segni distintivi della progressione della malattia».
La patologia e il farmaco
La SMR, che comprende la sindrome clinicamente isolata, la malattia recidivante remittente e la malattia secondaria progressiva attiva, è caratterizzata da attacchi chiaramente definiti di peggioramento della funzione neurologica. Questi attacchi – definiti come recidive, riacutizzazioni o esacerbazioni, sono seguiti da periodi di recupero parziale o completo.
Ozanimod è un modulatore orale del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P) che si lega con elevata affinità ai recettori S1P 1 e 5. Il farmaco blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, riducendo il numero di linfociti nel sangue periferico.
Il meccanismo con cui ozanimod esercita effetti terapeutici nella SM non è noto, ma può comportare la riduzione della migrazione dei linfociti nel sistema nervoso centrale. Il farmaco è approvato in numerosi paesi in tutto il mondo per il trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di SM e di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave.
Premessa sui trial condotti con il modulatore S1P presi in considerazione
RADIANCE Parte B è stato uno studio registrativo, di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a doppio manichino (double-dummy), con controllo attivo, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di ozanimod orale 0,92 mg (equivalente a 1 mg) contro interferone beta 1-a (IFN) intramuscolare settimanale per un periodo di trattamento di 24 mesi. Lo studio ha incluso 1.320 persone affette da RMS in 150 centri di 21 paesi.
SUNBEAM è stato uno studio registrativo, di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, con controllo attivo, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di due dosi di ozanimod orale (0,92 mg e 0,46 mg, equivalenti rispettivamente a 1 mg e 0,5 mg) contro IFN intramuscolare settimanale per un periodo di trattamento di almeno 12 mesi. Lo studio ha incluso 1.346 persone affette da RMS in 152 siti in 20 paesi.
L’endpoint primario dello studio erano i tassi annualizzati di recidiva (ARR) durante il periodo di trattamento. Gli endpoint secondari della risonanza magnetica (MRI) includevano il numero di lesioni cerebrali iperintense nuove o in aumento pesate in T2 nell’arco di 12 mesi, il numero di lesioni cerebrali captanti gadolinio al mese 12 e la variazione percentuale rispetto al basale del volume dell’intero cervello al mese 12. Anche le variazioni di volume talamico e della sostanza grigia corticale sono state valutate in modo prospettico rispetto al comparatore attivo.
DAYBREAK è uno studio di fase 3, multicentrico, a lungo termine, in aperto, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, controllato attivamente, a gruppi paralleli volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di ozanimod somministrato per via orale a pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SM).
I pazienti idonei agli studi RADIANCE, SUNBEAM e RPC01-1001 con diagnosi di SMR sono stati arruolati per ricevere il trattamento fino alla fine dello studio DAYBREAK o fino all’interruzione del programma di sviluppo.
Riguardo a ENLIGHTEN, si tratta di uno studio di fase 3b, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, che valuta la variazione rispetto al basale della velocità di elaborazione cognitiva, misurata mediante Symbol Digit Modalities Test (SDMT) in pazienti con RMS trattati con ozanimod orale (0,92 mg, equivalente a 1 mg) a tre anni.
L’endpoint primario di efficacia di ENLIGHTEN è la percentuale di pazienti con un aumento clinicamente significativo del punteggio grezzo maggiore o uguale a quattro punti o al 10% rispetto al basale (migliorato a tre anni). Gli endpoint secondari di MRI includono il numero di lesioni nuove o ingrandite cerebrali iperintense pesate in T2 e la variazione dei loro volumi dal basale a tre anni.
L’obiettivo della nuova analisi
Le analisi di PIRA e RAW hanno incluso 363 pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con ozanimod nello studio di estensione in aperto di fase 3 DAYBREAK, dopo il completamento dello studio di fase 3 RADIANCE. Tra i pazienti con CDP, il 54,5% e il 44,3% avevano rispettivamente PIRA o RAW e l’8% li aveva entrambi.
In precedenza, «il trattamento con ozalimod è stato associato a un numero significativamente inferiore di recidive rispetto all’IFN negli studi di fase 3 sulla RMS e ha fornito un controllo sostenuto della progressione della disabilità fino a 5 anni in uno studio in aperto» hanno detto i ricercatori, guidati da Massimo Filippi, dell’Unità di Neuroimaging e Neuroriabilitazione dell’Ospedale San Raffaele IRCCS e Università Vita-Salute di Milano.
Obiettivo del presente studio, è stato spiegato, era quello di determinare l’incidenza e i predittori di RAW e PIRA nei pazienti partecipanti agli studi RADIANCE e DAYBREAK.
I partecipanti sono stati trattati con ozanimod 0,46 mg/die o 0,92 mg/die o IFN 30 μg/settimana per 24 mesi nello studio RADIANCE d fase 3 e coloro che terminavano tale studio erano idonei a essere arruolati nel trial di estensione in aperto DAYBREAK con ozanimod 0,92 mg in aperto.
È stata valutata la progressione della disabilità confermata a 6 mesi (CDP, aumento =/> 1 punto al punteggio EDSS [Expanded Disability Status Scale] rispetto al basale) e i partecipanti sono stati considerati avere RAW se l’insorgenza della CDP si era verificata </= 90 giorni rispetto a una recidiva oppure PIRA se l’insorgenza della CDP si era verificata senza recidiva o > 90 giorni dopo una recidiva.
In caso di recidiva con recupero incompleto, l’EDSS al basale è stato resettato > 90 giorni dopo l’insorgenza della recidiva per identificare il successivo evento PIRA. L’incidenza nel tempo e i predittori sono stati valutati, rispettivamente, con l’analisi di Kaplan-Meier e la regressione univariabile dei rischi proporzionali di Cox. I valori di P sono stati determinati tramite il test del chi-quadrato di Wald.
Libero da progressione della disabilità confermata l’86% circa dei pazienti
In totale sono stati inclusi 363 partecipanti che hanno ricevuto ozanimod in modo continuo e 346 che hanno effettuato uno switch da IFN. In 8 anni (al massimo) di follow-up, l’85,8% dei partecipanti era libero da CDP a 6 mesi, hanno riferito Filippi e colleghi.
Tra i partecipanti con CDP, il 44,3% e il 54,5% di quelli trattati con ozanimod in continuo avevano RAW o PIRA, l’8% aveva entrambi e il 57,8% e il 43,4% dei partecipanti dei pazienti che sono passati da IFN a ozanimod avevano RAW o PIRA, rispettivamente, mentre il 4,8% aveva entrambi.
RAW è stato osservato nel 10,7% dei partecipanti trattati con ozanimod in continuità e nel 13,9% di coloro che sono passati da IFN a ozanimod; PIRA è stata osservata nel 13,2% dei partecipanti trattati con ozanimod in continuo e nel 10,4% di coloro che sono passati da IFN a ozanimod.
In entrambi i gruppi di trattamento, i predittori di RAW con P<0,05 nominale includevano, al basale nello studio RADIANCE, i punteggi più elevati della scala EDSS (associazione positiva) e i volumi più bassi dell’intero cervello, della materia grigia corticale e dei volumi talamici (associazioni negative); queste variabili non erano invece predittive di PIRA.
In conclusione, riassumono Filippi e colleghi, nei partecipanti trattati con ozanimod RMS, RAW e PIRA hanno contribuito in modo simile alla progressione della disabilità nell’arco di 8 anni. Al basale, punteggi EDSS più elevati e volumi più bassi dell’intero cervello, della materia grigia corticale e dei talamici erano predittivi di RAW ma non di PIRA.
Punteggi più elevati all’SDMT, confronto con interferone β-1a
Un’ulteriore analisi post hoc presentata da John Deluca (della Kessler Foundation, West Orange, New Jersey, e dei Departments of Physical Medicine and Rehabilitation, and Neurology, Rutgers – New Jersey Medical School, Newark) (USA) – ha dimostrato come, nello studio SUNBEAM, rispetto ai partecipanti trattati con IFN, i partecipanti al gruppo ozanimod avevano significativamente più probabilità di ottenere un miglioramento di 8 punti all’SDMT al mese 12.
Inoltre, quando i partecipanti all’IFN passavano da IFN a ozanimod nello studio di estensione in aperto (OLE), le differenze statistiche del gruppo non erano più evidenti. Alla fine dello studio OLE, dopo 5-7 anni di follow-up, la percentuale di partecipanti con un miglioramento di 8 punti nel gruppo trattato con ozanimod in modo continuo è rimasta numericamente più alta.
«Nello studio SUNBEAM, il trattamento con ozanimod ha migliorato la velocità di elaborazione cognitiva (CPS) rispetto a IFN misurata in base a un miglioramento o peggioramento clinicamente significativo (=/> 4 punti) all’SDMT» ha ricordato Deluca.
«Recentemente è stato suggerito che la variazione SDMT a 8 punti rappresenti meglio una soglia statisticamente affidabile per identificare le variazioni a livello individuale» ha aggiunto.
Obiettivo dello studio era quindi valutare gli effetti a lungo termine di ozanimod sulla CPS in pazienti con RMS utilizzando una variazione SDMT di 8 punti.
Lo studio SUNBEAM ha randomizzato soggetti adulti (18-55 anni) con RMS a ozanimod orale una volta al giorno (0,92 o 0,46 mg) o IFN intramuscolare 30μg/settimana. SUNBEAM è continuato fino a quando l’ultimo partecipante è stato trattato per 12 mesi, con i pazienti che avevano completato il trial giudicati eleggibili per un OLE con ozanimod 0,92 mg.
«Questa analisi riporta la percentuale di partecipanti con un miglioramento o un peggioramento affidabile (=/> 8 punti) della SDMT rispetto a SUNBEAM al basale, a SUNBEAM al mese 12 e all’OLE ai mesi 12, 36 e 60 in quelli inizialmente randomizzati a ozanimod 0,92 mg o IFN» ha specificato Deluca.
Sono stati analizzati i partecipanti allo studio SUNBEAM (n=397, ozanimod 0,92 mg; n=395, IFN) che sono entrati nell’OLE. I punteggi SDMT medi al basale sono stati rispettivamente 48,0 e 47,4. Al mese 12 di SUNBEAM, il 16,1% (64/397) e il 9,1% (36/395) dei partecipanti randomizzati a ozanimod 0,92 mg e IFN, rispettivamente, hanno avuto un miglioramento =/> 8 punti di SDMT (P=0,005) e l’11,6% (46/397) e l’11,6% (46/395) sono peggiorati in modo =/> 8 punti (P=0,970).
A OLE mese 12, un miglioramento =/> 8 punti è stato osservato nel 21,2% (84/396) di coloro che hanno ricevuto ozanimod in continuo e nel 17,0% (66/388) di quelli originariamente assegnati all’IFN (P=0,219); l’11,6% (46/396) e il 13,1% (51/388) sono peggiorati rispettivamente in modo =/> 8 punti (P=0,580).
Al mese 36 di OLE, il 22,5% (81/360) e il 18,1% (62/342) sono migliorati =/> 8 punti (P=0,291) e il 13,6% (49/360) e il 14,0% (48/342) sono peggiorati =/> 8 punti (P=0,674). Al mese 60 di OLE, il 24,5% (79/323) e il 19,7% (60/304) dei partecipanti sono migliorati =/> 8 punti (P=0,320); il 14,6% (47/323) e il 15,8% (48/304) sono peggiorati =/> 8 punti (P=0,885).
«Predittori di miglioramento del punteggio SDMT sono risultati l’età, i punteggi SDMT e EDSS al basale e i volumi cerebrali al basale» ha osservato Deluca. «Nel complesso questi dati evidenziano che il trattamento a lungo termine con ozanimod protegge dal declino cognitivo e supporta l’uso precoce di ozanimod nelle persone con RMS».
La valutazione del funzionamento cognitivo nello studio ENLIGHTEN
Lo studio di fase 3b ENLIGHTEN in corso, valuta pazienti con SMR precoce, la maggior parte dei quali (70,3%) non ha ricevuto terapie modificanti la malattia (DMT).
I dati ad hoc provvisori, presentati a Milano, hanno mostrato che, dopo un anno di trattamento con ozanimod:
• quasi la metà (47,4%, 55/116) dei pazienti affetti da SMR precoce ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del funzionamento cognitivo, definito come un aumento di almeno quattro punti o del 10% rispetto al basale del Symbol Digit Modalities Test (SDMT);
• il 25,9% (30/116) è rimasto stabile in termini di funzione cognitiva, come evidenziato da una variazione di più o meno quattro punti o del 10% all’SDMT rispetto al basale;
• il 26,7% (31/116) è peggiorato, come evidenziato da una diminuzione di almeno quattro punti o del 10% all’SDMT rispetto al basale.
Inoltre, i partecipanti allo studio ENLIGHTEN hanno avuto poche evidenze cliniche o radiologiche dell’attività della malattia RMS durante l’anno, con il 91,9% dei pazienti privi di lesioni captanti gadolinio al mese 12 (IC 95%: 84,2-96,0).
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati valutati dall’inizio dello studio ENLIGHTEN (16 gennaio 2020) fino al cut-off dei dati (14 febbraio 2023) e hanno mostrato che il COVID-19 era il TEAE più frequente, con altri TEAE comuni in gran parte coerenti con quelli riportati nel programma di sviluppo clinico complessivo di ozanimod.
«Questi nuovi dati sottolineano il potenziale di ozanimod nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la funzione cognitiva, specialmente negli individui con RMS precoce» ha affermato Roland Chen, vicepresidente senior e direttore Immunologia, Sviluppo Cardiovascolare e Neuroscienze di Bristol Myers Squibb. «Con la nostra attenzione alla scienza trasformazionale, rimaniamo profondamente impegnati a trovare soluzioni per elevare l’assistenza per la comunità delle persone con SM».
Fonti:
Filippi M, Riolo J, Cohen J, et al. Relapse-Associated Worsening and Progression-Independent Relapse Activity in Ozanimod-Treated Participants With Relapsing Multiple Sclerosis From the RADIANCE and DAYBREAK Trials. ECTRIMS-ACTRIMS 2023, Milano. Abstract n. 3053/P368. leggi
Deluca J, Cohen J, Cree B, et al. Eight-Point Reliable Change on Symbol Digit Modalities Test With Ozanimod: Findings From the Phase 3 SUNBEAM and DAYBREAK Extension Trials. ECTRIMS-ACTRIMS 2023, Milano. Abstract n. 222/P727. leggi
Naismith R, Zivadinov R, Morrow S, et al. Safety and Efficacy of Ozanimod Over 1 Year in Patients with Early Relapsing Multiple Sclerosis: an Interim
Analysis of the ENLIGHTEN Study. ECTRIMS-ACTRIMS 2023, Milano. Abstract n. 186/P690. leggi