Scompenso cardiaco acuto e segni di congestione: cura precoce con SGLT2 strategia praticabile per migliorare la rimozione dei liquidi in eccesso
Nei pazienti con scompenso cardiaco acuto e segni di congestione, l’impiego tempestivo di un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGTL2i) sembrerebbe configurarsi come una strategia praticabile per migliorare la rimozione dei liquidi in eccesso. Queste le conclusioni di DICTATE-AHF, un trial presentato nel corso di una sessione Hot Line del congresso ESC.
Nello specifico, lo studio DICTATE-AHF suggerisce che la somministrazione di dapagliflozin (durante il primo giorno di ospedalizzazione) migliorerebbe alcune misure legate alla duresi rispetto ai diuretici dell’ansa somministrati endovena, anche se l’endpoint primario dell’efficienza dei diuretici non ha raggiunto la significatività statistica.
Non solo: l’impiego precoce dell’inibitore di SGLT2 non ha peggiorato nessuno degli outcome di safety pre-specificati, ad indicare che il trattamento con dapaglifozin può essere iniziato in tutta sicurezza sin dal momento del ricovero in ospedale per ottimizzare in modo tempestivo la terapia medica orientata in base alle linee guida vigenti (GDMT).
Da ultimo, analisi preliminari hanno indicato che il trattamento con dapaglifozin migliora la decongestione e si associa ad una più rapida dimissione ospedaliera.
Razionale d’impiego degli SGLTi e obiettivi dello studio DICTATE-AHF
I due obiettivi terapeutici principali da considerare durante l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco acuto decompensato sono la decongestione completa e l’ottimizzazione della GDMT (2-4).
Studi precedenti condotti con combinazioni di diuretici hanno dimostrato miglioramenti della decongestione, pur non risultando in grado di ottimizzare la GDMT e di associarsi ad un miglioramento degli outcome post-dimissione (5-6).
Come è noto, dapagliflozin, è un inibitore di SGLT2 che riduce la mortalità cardiovascolare e il peggioramento dello scompenso nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e frazione di eiezione ridotta.
E’ stato ipotizzato che l’inizio precoce del trattamento durante un ricovero per scompenso cardiaco acuto potrebbe facilitare la decongestione, migliorare la natriuresi e agevolare la transizione sicura verso una terapia ambulatoriale vantaggiosa sia per il diabete che per lo scompenso. Già alcuni piccoli studi presenti in letteratura avevano suggerito la capacità degli SGLTi di migliorare la diuresi, sebbene ci fossero stati dubbi sul loro impiego precoce nel setting ospedaliero (ricovero per scompenso acuto) per la possibile insorgenza di ipoglicemia, chetoacidosi, peggioramento della funzione renale e infezioni genitourinarie.
Non risultando ancora chiaramente definite sia l’efficacia e la sicurezza di questa strategia terapeutica (nello specifico con dapaglifozin), è stato implementato lo studio DICTATE-AHF, che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin, somministrato entro le 24 ore dalla presentazione in ospedale, sulla risposta diuretica in pazienti con scompenso cardiaco acuto decompensato ipervolemico (ADHF).
L’obiettivo del trial è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’inizio del trattamento con dapagliflozin nelle prime 24 ore di ricovero in pazienti con AHF rispetto alle terapie standard.
Disegno del trial
I ricercatori hanno arruolato pazienti adulti con diabete di tipo 2 e una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di almeno 30 mL/min/1,73m2, ricoverati in ospedale con ADHF e in trattamento corrente o previsto con diuretici dell’ansa per via endovenosa (IV). Nel settembre 2021, il protocollo è stato modificato per consentire l’arruolamento di pazienti con o senza diabete di tipo 2 e per ridurre il criterio di inclusione dell’eGFR a 25 mL/min/1,73m2 a causa di nuovi dati sulla sicurezza in questi gruppi.
I principali criteri di esclusione erano rappresentati dal diabete di tipo 1, da una pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg, da livelli glicemici inferiori a 80 mg/dL, dall’uso della terapia inotropa per via endovenosa e da una storia pregressa di chetoacidosi diabetica.
Entro 24 ore dalla presentazione in ospedale, i pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento per os con dapagliflozin 10 mg una volta al giorno o a trattamento standard fino al quinto giorno o a quello di dimissione ospedaliera.
Sono stati valutati, al basale, la concentrazione di peptide natriuretico, il peso corporeo e la congestione.
Per entrambi i bracci di studio è stato utilizzato un protocollo standardizzato per il dosaggio e la titolazione dei diuretici dell’ansa per via endovenosa ogni 12-24 durante l’intera durata del trial, con l’obiettivo di ottenere una produzione di urina di 3-5 L/die. Le dosi di diuretici dell’ansa sono state titolate fino a raggiungere una dose di almeno 960 mg/die di furosemide equivalente per via endovenosa prima di aggiungere un diuretico tiazidico.
Dopo la dose iniziale di diuretico dell’ansa somministrato per via endovenosa, ma prima della somministrazione di dapagliflozin, è stato raccolto un campione di urine per misurare i livelli di sodio, potassio e la creatinina nelle urine indotte dal diuretico.
Nel corso del giorno 2, sono state eseguite raccolte temporizzate di campioni di urine e una raccolta totale delle urine escrete nelle 24 ore. Nel corso del giorno 5 o alla dimissione ospedaliera, a seconda dell’ordine cronologico, è stata condotta una valutazione delle concentrazioni di peptide natriuretico, del peso finale e una valutazione della congestione. Dopo la dimissione ospedaliera, i pazienti sono stati sottoposti a follow-up per valutare gli outcome a 30 giorni dalla dimissione.
L’outcome primario del trial era rappresentato dall’efficacia diuretica (risposta diuretica), espressa come variazione cumulativa del peso per dose cumulativa di diuretico dell’ansa (per via endovenosa e orale), valutata considerando il periodo compreso dall’arruolamento al giorno 5 o alla dimissione ospedaliera.
Risultati principali
Lo studio ha incluso 240 pazienti. L’età media era di 65 anni e il 39% erano donne.
Considerando l’outcome della risposta diuretica, i pazienti di entrambi i gruppi hanno perso circa 4 kg di peso durante questo periodo, ma la dose di diuretico è risultata significativamente inferiore nel gruppo dapagliflozin.
Ciò detto, per quanto la differenza di efficacia diuretica tendesse a favorire l’intervento, questa non è risultata statisticamente significativa (OR aggiustato; 0,65; IC95%: 0,41-1,01; OR non aggiustato: 0,64; IC95%: 0,41-1,00, p=0,05).
Gli endpoint secondari di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in ospedale e di riammissione a 30 giorni per insufficienza cardiaca o per motivi legati al diabete non differivano tra l’inizio precoce di dapagliflozin rispetto alle terapie standard.
Per quanto riguarda gli endpoint esplorativi, dapagliflozin ha aumentato significativamente sia la natriuresi delle 24 ore (p=0,025), sia la produzione di urina nelle 24 ore (p=0,005), e ha ridotto sia il tempo di completamento della terapia diuretica endovenosa (p=0,006), sia il tempo di dimissione dall’ospedale (p=0,007).
L’inizio precoce del trattamento con dapagliflozin è risultato sicuro per tutti gli outcome ospedalieri diabetici e cardiorenali, senza differenze tra i gruppi di trattamento relativamente alla variazione dell’eGFR dal basale alla fine dello studio, all’incidenza di eventi avversi, alla mortalità ospedaliera, all’ipotensione sintomatica, agli eventi di ipoglicemia totale o grave, alle infezioni genitourinarie o all’ipokaliemia grave.
Considerazioni finali
Nel commentare i risultati dello studio presentati al congresso, il prof. Zachary Cox (Lipscomb University College of Pharmacy, Nashville, USA) ha affermato: “Per quanto il nostro studio non abbia mostrato il raggiungimento della significatività statistica per l’endpoint primario, i dati dello studio DICTATE-AHF, nel complesso, suffragano l’inizio precoce del trattamento con dapagliflozin nell’ADHF per facilitare la decongestione e ottimizzare in modo rapido e sicuro la GDMT”.
“Non solo: sul fronte della safety, per quanto riguarda gli esiti diabetici, cardiovascolari e renali in regime di ricovero, i risultati ottenuti dovrebbero incoraggiare l’impiego ospedaliero di questo farmaco, che può tradursi in un miglioramento della prescrizione cronica di inibitori di SGLT2, dell’aderenza e dei benefici a lungo termine”.
“I risultati di safety – ha aggiunto Cox nel corso di una conferenza stampa tenuta successivamente alla presentazione dello studio al congresso – sono di particolare rilevanza perché gli inibitori di SGLT2 sono parte integrante della GDMT, fondamentale per i pazienti con scompenso cardiaco; il loro impiego in fase precoce può migliorare l’impiego della GDMT nella fase cronica – ha aggiunto, sottolineando come studi recenti abbiano dimostrato che l’80% dei potenziali candidati al trattamento con inibitori di SGLT2 non è trattato tempestivamente con questi farmaci, e che le preoccupazioni sulla sicurezza ne frenano l’impiego”.
“Pertanto – ha concluso – lo studio DICTATE-AHF è importante per incoraggiare i medici ad iniziare in modo sicuro il trattamento con questo farmaco chiave si dall’inizio della degenza ospedaliera e a continuarlo in modo cronico nei i pazienti scompensanti”.
Bibliografia
1) Cox Z. DICTATE-AHF: efficacy and safety of dapagliflozin in acute heart failure. Presented at: ESC 2023. August 28, 2023. Amsterdam, the Netherlands.
2) McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42:3599-3726.
3) Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the management of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2022;79:e263–e421.
4) Hollenberg SM, Warner Stevenson L, Ahmad T, et al. 2019 ACC expert consensus decision pathway on risk assessment, management, and clinical trajectory of patients hospitalized with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2019;74:1966-2011.
5) Mullens W, Dauw J, Martens P, et al. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload. N Engl J Med. 2022;387:1185-1195.
6) Trulls JC, Morales-Rull JL, Casado J, et al. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J. 2023;44:411-421.
7) Cox ZL, Collins SP, Aaron M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in acute heart failure: Rationale and design of the DICTATE-AHF trial. Am Heart J. 2021;232:116-124.