Una nuova ricerca condotta in Austria potrebbe far luce sul legame tra il virus di Epstein-Barr e la sclerosi multipla: alla base ci sarebbe la disregolazione immunitaria
A Milano, nel corso del meeting congiunto ECTRIMS-ACTRIMS 2023, è stata presentata una nuova ricerca condotta in Austria che Una nuova ricerca condotta in Austria potrebbe far luce sul legame tra il virus di Epstein-Barr (EBV) e la sclerosi multipla (SM) e spiegare perché solo alcune persone infettate da EBV – che in precedenza si era scoperto aumentare il rischio di SM di 32 volte – continuano a sviluppare il disturbo neurodegenerativo.
Secondo i ricercatori, distinti meccanismi di regolazione all’interno del corpo normalmente impediscono che l’attacco del sistema immunitario controECTRIMS23 l’EBV causi anche un attacco alle cellule cerebrali sane.
Tuttavia, determinate variazioni genetiche nelle persone, così come le differenze tra i diversi ceppi di EBV e le infezioni da altri virus, sembrano rendere meno efficaci questi meccanismi di controllo della qualità. Questi riscontri possono aiutare a capire meglio perché alcune persone infette da EBV possono sviluppare la SM mentre altre no.
Non a caso, il titolo della relazione di Thomas Berger, docente di Neurologia all’Università Medica di Vienna e coautore dello studio, è stato “L’inefficace controllo immunitario delle risposte autoreattive indotte dal virus di Epstein-Barr è una causa importante di sviluppo della sclerosi multipla”.
Possibile risposta linfocitaria crociata a proteine simili della glia e del capside virale
Nella SM, il sistema immunitario lancia un attacco mirato alle cellule sane del cervello e del midollo spinale. Esattamente ciò che avvia questo attacco immunitario verso il ‘self’ rimane non completamente compreso, ma l’infezione da EBV è stata identificata come uno dei più forti fattori di rischio per la SM.
Ricerche precedenti hanno dimostrato che una proteina dell’EBV – chiamata EBNA1 – ha una struttura simile a una proteina cerebrale nota come GlialCAM. Si pensa che, quando il sistema immunitario prende aggredisce le proteine virali per combattere un’infezione, possa anche attaccare per reazione crociata proteine di forma simile presenti nel sistema nervoso, ponendo le basi per la patogenesi della SM.
L’EBV è soprattutto noto per essere il virus che causa la mononucleosi infettiva, comunemente definita semplicemente mononucleosi. Lo stesso virus spesso provoca anche malattie non specifiche durante l’infanzia: infatti, la maggior parte delle persone quando raggiunge l’età adulta risulta essere già stata infettata dall’EBV.
Poiché l’EBV è molto comune, ma non lo è la SM, ciò ha sollevato l’interrogativo sul perché solo alcune persone infettate da EBV continuino a sviluppare la malattia autoimmune.
«Se la SM si verifica solo in una piccola frazione di pazienti che sono stati infettati da EBV» ha detto Berger «allora ci devono essere alcuni fattori aggiuntivi che proteggano dalle risposte autoimmuni, da un lato o, dall’altro, siano in grado di innescare la SM».
I ricercatori hanno ora cercato di capire meglio che cosa determini la possibilità, se qualcuno che sviluppa una risposta autoimmune specifica per EBNA1 la quale a sua volta può colpire GlialCAM, che si sviluppi o meno la SM.
A tal fine, il gruppo di Berger ha analizzato i dati di 270 pazienti affetti da SM di cui erano disponibili campioni di sangue risalenti al momento in cui sono stati infettati per la prima volta da EBV. L’infezione si è verificata in media 8,2 anni prima della diagnosi di SM. È stato analizzato anche un set di 270 campioni di individui sani.
I risultati hanno mostrato che, dopo l’infezione da EBV, è abbastanza comune sviluppare cellule immunitarie che sono in grado di colpire sia la proteina cerebrale GlialCAM che la proteina virale EBNA1. In effetti, le risposte immunitarie iniziali mirate a EBNA1 e GlialCAM erano «completamente simili» nelle persone che avessero o meno sviluppato in seguito la SM, ha specificato Berger.
Alla base variazioni dei geni immunoregolatori con ipofunzione di linfociti citotossici
I ricercatori hanno scoperto, tuttavia, che c’erano notevoli differenze nell’attività di altri immunociti che aiutano a regolare il sistema immunitario. In particolare, rispetto ai controlli sani, le persone che progredivano nello sviluppare la SM avevano livelli molto più bassi di alcuni tipi di cellule natural killer (NK) e cellule T CD8 citotossiche.
Queste ultime sono cellule immunitarie in grado di uccidere altre cellule e i ricercatori pensano che questi linfociti regolatori normalmente eliminino le cellule immunitarie mirate a GlialCAM prima che possano causare un’autoimmunità che possa dare origine alla SM.
Berger e colleghi hanno identificato diversi fattori associati alla ridotta attività di queste cellule regolatorie. Innanzitutto, tali cellule erano meno attive nei pazienti portatori di alcune variazioni dei geni immunoregolatori come KLRC2 e NKG2D.
L’attività cellulare regolatoria è risultata essere influenzata anche da ceppi specifici del virus EBV. In particolare, alcuni ceppi di Epstein-Barr sono in grado di far sì che le cellule umane producano più di una proteina immunomodulante chiamata HLA-E, e le persone infettate da questi ceppi tendevano ad avere una minore attivazione delle cellule regolatorie.
Le mutazioni nel gene che codifica per HLA-E sono state anche collegate a differenze nell’attività delle cellule immunitarie regolatorie, così come la precedente infezione con un altro tipo di virus comune in grado di modulare l’attività HLA-E, ossia il citomegalovirus (CMV).
Predisposizione dell’ospite e specificità dei ceppi infettivi
Prendendo questi risultati nel loro insieme, c’è «una distinzione molto chiara tra una ‘sana’ risposta immunitaria di controllo rispetto a quella dei pazienti con SM» ha dichiarato Berger.
In altre parole, «il virus specifico, ma anche le predisposizioni dell’ospite, causano il controllo inefficace delle risposte autoimmuni mediate da EBV».
Nei modelli statistici, i ricercatori hanno calcolato che i pazienti con fattori di rischio genetici e infettati da uno dei ceppi di EBV che sovraregolano HLA-E avevano una probabilità fino a 260 volte maggiore di sviluppare la SM rispetto alle persone senza questi fattori genetici e infettati da altri ceppi di EBV.
«Questi risultati possono aiutare a spiegare meglio il legame tra EBV e SM e perché il virus porta alla malattia solo in alcune persone» ha ribadito Berger. «Se questa linea di ricerca in futuro confermerà tali risultati, queste scoperte potrebbero aprire la strada a un migliore monitoraggio delle persone a più alto rischio di SM e anche portare a nuovi trattamenti volti a fermare lo sviluppo della malattia».
Fonte
Vietzen H, Berger S, Kühner L, et al. Ineffective Immune Control of Epstein-Barr Virus-Induced Autoreactive Responses is an Important Cause of Multiple Sclerosis. ECTRIMS-ACTRIMS 2023, Milano. Abstract n. 3131/O183. Link