Psoriasi: una serie di tre dosi di induzione più elevate di quelle approvate dell’inibitore dell’interleuchina-23 risankizumab ha portato a un livello di clearance cutanea completa
Nei pazienti con psoriasi, una serie di tre dosi di induzione più elevate di quelle approvate dell’inibitore dell’interleuchina-23 risankizumab ha portato a un livello di clearance cutanea completa mai raggiunto prima dopo 52 settimane. Sono i risultati di un piccolo studio presentato al simposio di ricerca annuale della National Psoriasis Foundation.
Lo studio si proponeva di valutare se un’elevata inibizione dell’interleuchina-23 (IL-23) utilizzando risankizumab a dosaggi elevati fosse in grado di colpire le cellule T di memoria residente (Trm) e quindi indurre una remissione a lungo termine, ha riferito il relatore Andrew Blauvelt dell’Oregon Medical Research Center di Portland. Il farmaco è stato approvato dalla Fda per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave nel 2019 e per l’artrite psoriasica attiva nel 2022.
Le cellule Trm, che normalmente si sviluppano all’interno dei tessuti in modo patogeno-specifico e persistono dopo la risoluzione delle infezioni, sono state trovate nella pelle psoriasica guarita e si ritiene siano responsabili delle recidive nelle stesse aree cutanee interessate in precedenza dalla malattia. La ricerca suggerisce inoltre che queste cellule dipendono dalla IL-23 per la loro sopravvivenza. Per questo motivo studiare e cercare di agire sulle cellule Trm è attualmente oggetto di molte ricerche sulla psoriasi, con una potenziale rilevanza anche nell’artrite psoriasica.
Clearance cutanea inaspettata con lo knockout delle cellule Trm
Utilizzando un approccio definito “terapia knockout”, 20 pazienti adulti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere 300 mg o 600 mg di risankizumab in doppio cieco (rispettivamente due e quattro volte le dosi iniziali standard) alle settimane zero, 4 e 16, e sono stati osservati ogni 4-6 settimane in un periodo di follow-up in doppio cieco. Alle settimane zero e 52 sono state raccolte biopsie cutanee della pelle lesionale e non lesionale per l’analisi della sequenza dell’RNA, in modo da misurare i cambiamenti nel numero di cellule Trm e nella funzione effettrice.
Al basale i pazienti avevano una durata media della malattia di 21 anni, una superficie corporea coinvolta dalla psoriasi (BSA) media di 21 e un punteggio Psoriasis Area and Severity Index (PASI) medio di 18,5. Sette avevano ricevuto un precedente trattamento con farmaci biologici, anche se non nei 4 mesi precedenti e non con risankizumab.
Alla settimana 28, quasi tutti i pazienti (94%) hanno ottenuto una riduzione di almeno il 90% rispetto al basale nel punteggio PASI (PASI 90) e l’83% ha raggiunto una risposta PASI 100 (clearance cutanea completa).
Alla settimana 52, dei 18 pazienti ancora arruolati, il 69% mostrava ancora una risposta PASI 90 e il 43% ha mantenuto la risposta PASI 100. «Non possiamo parlare di cura della psoriasi, ma è incredibile che nove mesi dopo l’ultima dose quasi la metà dei pazienti sia ancora libera dalle lesioni cutanee» ha sottolineato Blauvelt.
Le dosi elevate di induzione di risankizumab sono state ben tollerate fino alla settimana 40, con profili di sicurezza complessivamente simili a quelli riportati in studi precedenti con il farmaco, senza nuovi segnali di sicurezza.
I risultati attuali sono provvisori e al prossimo congresso dell’American Academy of Dermatology saranno disponibili i dati sul mantenimento dell’efficacia con le dosi da 300 mg rispetto a quelle da 600 mg e i risultati delle biopsie cutanee. Questi ultimi, insieme ai livelli di clearance cutanea, aiuteranno a capire meglio se l’inibizione della IL-23 ad alte dosi è associata a livelli più elevati di clearance completa per lunghi periodi di tempo e se le remissioni sono associate a livelli più profondi di knockout delle cellule Trm, ha scritto Blauvelt in un editoriale pubblicato sul Journal of Psoriasis and Psoriatic Arthritis.
Nuove frontiere della ricerca sulla psoriasi
«La ricerca che mostra la perdita di cellule Trm nelle biopsie della pelle senza più lesioni è incredibilmente importante, così come i dati che mostrano che la IL-23 può essere un fattore critico di sopravvivenza per queste cellule» ha commentato Christopher Ritchlin, reumatologo e direttore del l’unità di ricerca di immunologia clinica presso il Medical Center dell’Università di Rochester.
«Si ritiene che queste cellule siano costrette a risiedere nel tessuto e, anche se è in gran parte vero, dati più recenti mostrano che in realtà possono dedifferenziarsi e tornare al linfonodo e poi in sede articolare» ha aggiunto. «È abbastanza complicato, ma prendere di mira le cellule Trm è un concetto che vale la pena di indagare a livello terapeutico».
Tra le altre strategie per ottenere una remissione e/o una cura a lungo termine c’è l’espansione delle cellule T regolatorie, che controllano le risposte immunitarie inappropriate e calmano l’infiammazione, ha detto Blauvelt. Difetti nel numero e nella funzione delle cellule T regolatorie sono associati alla psoriasi e ad altre malattie autoimmuni, e dalle prime ricerche sembra che la IL-2 a basso dosaggio possa indurre l’espansione delle cellule T regolatorie e migliorare la psoriasi.
Referenze
Blauvelt A. Resident Memory T Cells in Psoriasis: Key to a Cure? Journal of Psoriasis and Psoriatic Arthritis. 2022;7(4):157-159.
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/24755303221127338?icid=int.sj-full-text.similar-articles.1