Il trattamento antivirale con pleconaril e ribavirina può preservare la produzione residua di insulina nei bambini e negli adolescenti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza
Il trattamento antivirale con pleconaril e ribavirina può preservare la produzione residua di insulina nei bambini e negli adolescenti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza, fornendo una motivazione per valutare ulteriormente le strategie antivirali nella prevenzione e nel trattamento della malattia. È quanto emerge dai risultati di uno studio di fase II pubblicati sulla rivista Nature Medicine.
Il diabete di tipo 1 è il risultato di una complessa interazione tra predisposizione genetica, sistema immunitario e fattori ambientali, tuttavia, nonostante l’intensa ricerca biochimica, immunologica, epidemiologica e clinica condotta negli ultimi 100 anni, l’eziologia della malattia rimane in gran parte sconosciuta, hanno premesso gli autori. Alcuni virus possono causare il diabete nei modelli animali e contribuire allo sviluppo dell’autoimmunità delle isole pancreatiche negli esseri umani.
Gli enterovirus in particolare sono stati implicati nella patogenesi del diabete di tipo 1. Le infezioni da enterovirus, dei quali ne sono stati identificati circa 240 tipi in grado di infettare l’uomo, sono comuni durante l’infanzia e variano da una presentazione clinica asintomatica a una grave. Le metanalisi hanno mostrato un’associazione clinicamente significativa tra infezioni da enterovirus e comparsa di autoanticorpi (stadio 1 e 2 del diabete di tipo 1) e insorgenza del diabete clinico (stadio 3).
Pleconaril e ribavirina per preservare la produzione residua di insulina
Nello studio clinico di fase II Diabetes Virus Detection (DiViD) Intervention, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato valutato l’effetto del trattamento antivirale sulla produzione di insulina endogena misurata utilizzando il peptide C in giovani pazienti con diabete di tipo 1 di nuova diagnosi.
Un totale di 96 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 15 anni) ha ricevuto un trattamento antivirale con pleconaril e ribavirina o placebo per 6 mesi, con l’obiettivo di preservare la funzione delle cellule β. L’endpoint primario era l’area media sotto la curva (AUC) del peptide C stimolato 12 mesi dopo l’inizio del trattamento (meno di 3 settimane dopo la diagnosi) utilizzando un modello lineare misto.
Pleconaril, un farmaco sviluppato contro gli enterovirus, elimina i virus nei modelli di cellule β di infezione persistente da enterovirus e ha ridotto significativamente la mortalità dovuta alla sepsi enterovirale grave nei neonati. Ribavirina, un analogo nucleosidico con attività antivirale ad ampio spettro contro una varietà di virus, inclusi gli enterovirus, ha dimostrato in vitro un possibile effetto immunomodulatore che porta a una maggiore risposta dell’interferone-γ (IFNγ) e quindi a un possibile effetto antivirale additivo.
Il trattamento antivirale può migliorare la funzione delle cellule insulari
L’endpoint primario è stato raggiunto grazie a una AUC sierica del peptide C più elevata nel gruppo pleconaril e ribavirina rispetto al gruppo placebo a 12 mesi (P=0,037).
Il trattamento è stato ben tollerato. L’incidenza degli eventi avversi durante il primo anno è stata del 93,6% nel gruppo pleconaril e ribavirina e del 95,9% nel gruppo placebo. In nessuno dei due gruppi sono stati segnalati eventi avversi gravi. L’emolisi è un noto effetto collaterale della ribavirina e 27 partecipanti nel gruppo attivo e 23 nel gruppo placebo avevano marcatori di emolisi nelle analisi di laboratorio ad un certo punto durante il primo anno, tuttavia nessuno ha dovuto ridurre la dose di ribavirina a causa dell’anemia. Non sono state riscontrate differenze nell’insorgenza di infezioni, né durante il trattamento né durante i 6 mesi successivi.
Nello studio sono stati osservati effetti benefici del trattamento antivirale sulla funzione delle cellule β all’esordio dello stadio clinico 3 del diabete di tipo 1, in una situazione in cui la progressione della malattia era in corso da mesi o anni. In questa fase avanzata della patogenesi i pazienti potrebbero avere ancora un numero considerevole di cellule β, che tuttavia potrebbero non funzionare normalmente.
I risultati suggeriscono la possibilità di migliorare la funzione delle cellule insulari con un trattamento antivirale, ma poiché sono stati necessari 12 mesi per dimostrare una differenza nella secrezione di insulina endogena, potrebbe essere necessario molto tempo per sperimentare gli effetti del trattamento contro un’infezione virale persistente di basso grado, hanno scritto gli autori.
«Nello studio è stato osservato un effetto positivo in soggetti con meno di 15 anni di età, che di solito presentano una profonda infiammazione delle isole con rapida perdita della funzione delle cellule β prima della diagnosi» hanno commentato. «Pertanto potrebbe essere più efficace intervenire con antivirali in uno stadio precoce della malattia, cioè nello stadio 2, quando c’è una maggiore funzione delle cellule β da preservare».
Referenze
Krogvold L et al. Pleconaril and ribavirin in new-onset type 1 diabetes: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2023 Oct 4.