Nei pazienti affetti da dermatite atopica il trattamento con dupilumab ha ridotto la colonizzazione e l’infezione da Staphylococcus aureus
Nei pazienti affetti da dermatite atopica il trattamento con dupilumab ha ridotto la colonizzazione e l’infezione da Staphylococcus aureus e ha migliorato la gravità della malattia cutanea, secondo quanto rilevato da uno studio pubblicato sul Journal of Allergy and Clinical Immunology.
La dermatite atopica è caratterizzata da infiammazione di tipo 2, ovvero da livelli elevati di interleuchine (IL)-4 e 13, difetti della barriera cutanea e colonizzazione da Staphylococcus aureus. Nei pazienti con eczema, le infezioni cutanee rappresentano delle comorbilità comuni, con un’incidenza più elevata sia di infezioni virali (herpes simplex, mollusco contagioso e papilloma umano) che batteriche (principalmente S. aureus).
«Gli studi hanno dimostrato che il blocco delle IL-4 e IL-13 ottenuto mediante il trattamento con dupilumab porta a miglioramenti clinicamente significativi nella gravità della malattia già in 2 settimane e a una riduzione delle infezioni cutanee non virali» hanno scritto il primo autore Eric Simpson, professore e direttore della ricerca clinica, dipartimento di dermatologia, Oregon Health & Science University, e colleghi. «Per comprendere meglio il ruolo che queste citochine di tipo 2 svolgono nell’ambiente microbico sulla superficie cutanea, abbiamo studiato le risposte cliniche e immunitarie dell’ospite, il microbioma, i fattori di virulenza di S. aureus e la cinetica di colonizzazione in pazienti randomizzati alla monoterapia con dupilumab o placebo».
Riduzione dell’abbondanza di S. aureus sulla pelle
Lo studio ha coinvolto 71 adulti (età media 36,9 anni, 66% uomini, 48% bianchi) con dermatite atopica da moderata a grave, 45 dei quali hanno ricevuto una dose di carico di 600 mg di dupilumab seguita da 300 mg ogni 2 settimane e 26 hanno ricevuto placebo, entrambi per 6 settimane, seguite da un’estensione in aperto della durata di 10 settimane.
Al basale tutti i partecipanti avevano colonie di S. aureus sulla pelle. Sulla base delle unità formanti colonie relative e vitali, nel gruppo dupilumab si è verificata una riduzione dell’abbondanza del batterio che differiva dal gruppo placebo di un fattore di circa 7,5 già dal giorno 3 (P=0,02) e che è continuata nelle valutazioni successive.
Le riduzioni nella conta delle piastre di S. aureus vitale si sono stabilizzate ad un fattore di circa 100 dopo 28 giorni di trattamento, senza ulteriori riduzioni nel corso dell’estensione in aperto. I pazienti nel gruppo placebo hanno mostrato riduzioni simili solo una volta che hanno iniziato a ricevere dupilumab durante l’estensione in aperto.
È stata inoltre osservata una riduzione di 10 volte delle citotossine prodotte da S. aureus nella pelle lesionata nel gruppo dupilumab entro il giorno 7, con una riduzione massima di un fattore di 100 entro il giorno 27. La pelle non lesionata presentava diminuzioni più modeste e si è differenziata dal gruppo placebo entro il giorno 21.
Diminuzione significativa di più misure di gravità della malattia
Al contempo il trattamento con dupilumab ha comportato una maggiore riduzione assoluta dello SCORing AD (SCORAD) rispetto al gruppo placebo entro il giorno 14, che si è mantenuto inferiore in tutte le valutazioni successive (P=0,04).
Lo stesso per le misurazioni dell’Eczema Area and Severity Index (EASI), della pruritis Numerical Rating Scale (NRS) e dell’Investigator Global Assessment (IGA), che nel gruppo dupilumab sono migliorate significativamente rispetto al gruppo placebo entro il giorno 21.
I miglioramenti sono continuati per ogni misura di gravità della malattia nel corso dell’estensione in aperto (P≤0,005), con miglioramenti clinici nel gruppo placebo quando i partecipanti hanno avviato il trattamento con dupilumab (P<0,001 per tutte le risposte).
Le variazioni nell’abbondanza di S. aureus sono state associate a cambiamenti nella gravità della dermatite atopica misurata mediante lo SCORAD nei giorni 3, 7 e 14, con una correlazione statisticamente significativa tra S. aureus sulla pelle lesionata nel gruppo dupilumab (0,39, P<0,001) ma nessuna associazione nel gruppo placebo.
Sono state riscontrate associazioni simili tra le riduzioni dell’abbondanza di S. aureus e il miglioramento dell’EASI e delle misurazioni IGA convalidate, ma non con il prurito NRS, suggerendo che i pazienti in trattamento attivo con riduzioni precoci più significative delle lesioni da S. aureus era più probabile che ottenessero i maggiori miglioramenti precoci della malattia cutanea.
Dupilumab ha promosso una diversità microbica benefica
Entro 3 giorni il trattamento con dupilumab ha portato a un aumento della diversità microbica alfa di Shannon nella pelle lesionata, con effetti massimi entro il giorno 28. Il gruppo placebo ha sperimentato cambiamenti simili durante l’estensione in aperto.
Durante il trattamento con dupilumab, man mano che l’abbondanza di S. aureus diminuiva, cresceva quella di S. epidermidis, Cutibacterium acne, S. hominis e Micrococcus luteus e, come hanno scritto i ricercatori, i lantibiotici (sostanze antibatteriche sintetizzate da particolari batteri lattici) prodotti da questi batteri uccidono S. aureus.
I pazienti nel gruppo placebo presentavano una composizione batterica stabile fino all’estensione in aperto, momento in cui, con il passaggio al trattamento attivo, hanno mostrato cambiamenti simili a quelli del gruppo dupilumab.
Il gruppo dupilumab sembrava avere una riduzione significativa della perdita di acqua transepidermica al giorno 3, che tuttavia non si è manifestata nel resto dello studio, con riduzioni modeste al giorno 42. NeI gruppo placebo si sono verificate riduzioni simili durante l’estensione in aperto.
Cambiamenti molecolari
Il gruppo dupilumab ha avuto riduzioni significative del CCL17 sierico (una potente chemochina prodotta nel timo e da cellule presentanti l’antigene come cellule dendritiche, macrofagi e monociti) rispetto al gruppo placebo entro il giorno 7 (P=0,04), con diminuzioni repentine e significative fino al giorno 21 (P<0,001) e successivamente più lente. Tali diminuzioni nel gruppo dupilumab erano correlate anche con maggiori riduzioni delle lesioni di S. aureus già al giorno 7 (P=0,04) e in modo più significativo al giorno 14 (P=0,01).
I ricercatori hanno affermato che dupilumab non ha influenzato o, paradossalmente, non ha portato a una ridotta espressione di alcuni dei peptidi antimicrobici che si ritiene siano attivi contro lo S. aureus. Solo due sono stati sovraregolati con il trattamento. Sia la pelle lesionata che quella non lesionata nel gruppo dupilumab avevano cinque geni sovraregolati correlati ai neutrofili TH17, anche se la pelle non lesionata presentava una sovraregolazione anche di altri 24 geni correlati alle cellule TH17. I ricercatori hanno osservato una maggiore espressione di geni rilevanti per IL-17, i neutrofili e le vie del complemento anche al giorno 7.
Questi e altri cambiamenti molecolari nell’interfaccia ospite-microbo potrebbero spiegare le prime variazioni nell’abbondanza di S. aureus, dato che l’inibizione di IL-4 e IL-13 migliora la capacità dell’ospite di combattere il batterio attraverso vari meccanismi.
«Le terapie che riducono l’abbondanza di S. aureus e l’immunità di tipo 2 possono essere molto utili, ma la sola riduzione del batterio potrebbe non fornire un beneficio clinico sufficiente» hanno affermato gli autori. «Sono necessari ulteriori studi per verificare se queste riduzioni persistono dopo la sospensione del trattamento e se possono comportare benefici anche in altre malattie guidate dall’infiammazione di tipo 2».
Referenze
Simpson EL et al. Rapid reduction in Staphylococcus aureus in atopic dermatitis subjects following dupilumab treatment. J Allergy Clin Immunol. 2023 Jun 13;S0091-6749(23)00754-6.