Il trattamento con l’agente di deplezione delle cellule B obinutuzumab è stato in grado di evitare gli outcome avversi più gravi nei pazienti affetti da nefrite lupica
Il trattamento con l’agente di deplezione delle cellule B obinutuzumab è stato in grado di evitare gli outcome avversi più gravi nei pazienti affetti da nefrite lupica. Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc dei dati del trial registrativo NOBILITY, pubblicata su Arthritis and Rheumatology e, contemporaneamente, presentata in occasione dei lavori del congresso annuale dell’American College of Rheumatology.
Informazioni su obinutuzumab
Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante, umanizzato di tipo II anti-CD20 IgG1, utilizzato per potenziare la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e la fagocitosi. E’ attualmente approvato solo per il trattamento di neoplasie ematologiche, ma Genentech, facente parte della multinazionale farmaceutica Roche, è alla ricerca di ulteriori indicazioni per questo antocorpo monoclonale, in quanto le cellule B sono alla base di molte malattie autoimmuni e infiammatorie. Il farmaco è molto più potente del primo della classe, il rituximab e, da informazioni provenienti dal sito ClinicalTrials.gov, pubblicamente consultabile, sono attualmente in corso di svolgimento o sono stati pianificati ben 143 studi con questo farmaco, molti dei quali riguardano condizioni non neoplastiche.
Razionale e obiettivi dello studio
La nefrite lupica (LN), nonostante i numerosi progressi recenti nel trattamento, rimane ancora oggi una manifestazione grave e terapeuticamente impegnativa del lupus eritematoso sistemico. È noto, inoltre, come la recidiva di LN comporti una prognosi peggiore per i reni e i pazienti nel lungo termine.
Il mantenimento della funzione renale nel lungo termine rappresenta uno dei principali obiettivi terapeutici della LN. Dato che gli studi clinici sulla LN hanno, generalmente, un durata compresa da 12 a 24 mesi, si è cercato di identificare endpoint di studio da utilizzare come marcatori surrogati per la salute dei reni a lungo termine.
È stato dimostrato che la riduzione della proteinuria a 0,7 grammi o meno al giorno dopo 12 mesi di trattamento è associata a buoni risultati renali a lungo termine. Altri studi suggeriscono anche che una riduzione del tasso di declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), misurata come pendenza dell’eGFR nell’arco di 2 o più anni, riflette un miglioramento della sopravvivenza renale a lungo termine, anche per i pazienti con LN.
Inoltre, è diventato sempre più evidente che la riduzione dell’uso di glucocorticoidi è auspicabile nella gestione dei pazienti con LN, soprattutto per ridurre le tossicità a breve e a lungo termine.
“Gli studi controllati con placebo su pazienti con nefrite lupica attiva trattati con gli anticorpi anti-CD20 di tipo I, rituximab e ocrelizumab, non sono stati coronati da successo – hanno ricordato i ricercatori nell’introduzione allo studio -. Un fattore importante per valutare l’efficacia o meno di un agente anti-CD20 è assicurarsi che la deplezione delle cellule B si sia effettivamente verificata quando viene utilizzato un agente anti-CD20. La variabilità nella profondità e nella durata della deplezione delle cellule B, infatti, può avere un impatto sulla valutazione dell’efficacia”.
Obinutuzumab, come è già stato ricordato, è un altro anticorpo monoclonale utilizzabile come terapie di deplezione delle cellule B.
Nello studio NOBILITY, un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase II, i pazienti con LN proliferativa attiva trattati con obinutuzumab in associazione con la terapia standard (SOC) hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi nella risposta renale completa (CRR) e nelle risposte renali complessive alle settimane 52, 76 e 104 rispetto a quelli trattati con placebo e terapia SOC.
Il successo di obinutuzumab è probabilmente dovuto, almeno in parte, alla profondità e alla durata della deplezione delle cellule B rispetto ad altri anticorpi anti-CD20.
L’obiettivo dell’analisi post-hoc del trial è stato quello di stabilire se l’aggiunta di obinutuzumab alla terapia standard per la nefrite lupica (LN) potesse migliorare la probabilità di preservare la funzione renale a lungo termine e di farlo con meno glucocorticoidi.
Disegno dello studio e risultati principali
NOBILITY aveva arruolato 125 pazienti con LN attiva, randomizzandoli, secondo uno schema 1:1, a trattamento con obinutuzumab o placebo, in entrambi i casi aggiunti al trattamento standard con steroidi e micofenolato mofetile.
L’endpoint primario era un composito di tre outcome avversi: mancata risposta al trattamento, raddoppio della creatinina sierica o morte per tutte le cause. Tra gli altri endpoint valutati vi erano la riacutizzazione di LN, la riduzione di eGFR del 30% e del 40% e il tasso di declino dell’eGFR nelle misurazioni seriali.
L’analisi post-hoc dello studio ha determinato anche il numero di pazienti che aveva raggiunto la CRR con dosaggi di prednisone pari o inferiori a 7,5 mg.
Al termine dello studio, quasi il 40% dei pazienti del gruppo placebo aveva sperimentato uno degli eventi facenti parte dell’endpoint composito, a fronte di una parcentuale inferiore al 20% di quelli trattati con obinutuzumab. Dunque, il trattamento con obinutuzunab ha ridotto il rischio di sviluppare uno degli eventi dell’endpoint composito del 60% (HR: 0,40; IC95%: 0,2-0,8).
Una riduzione simile è stata osservata nei tassi di riacutizzazione di LN (HR: 0,43; IC95%: 0,2-0,95).
Il rischio di declino del 30% e del 40% dell’eGFR è stato ridotto rispettivamente dell’80% e del 91% – solo cinque pazienti trattati con obinutuzumab hanno mostrato un declino del 40% alla settimana 104.
La riduzione nel tempo dell’eGFR è stata inferiore di 4,10 mL/min/1,73 m2/anno con obinutuzumab rispetto al placebo.
Da ultimo, i ricercatori hanno anche riscontrato che il 38% dei pazienti del gruppo obinutuzumab ha mantenuto la CRR alla settimana 104 pur non assumendo più di 7,5 mg/die di prednisone, rispetto al 22% del gruppo placebo, anche se questo vantaggio non ha raggiunto la significatività statistica per poco (p=0,06).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno affermato che, pur con tutti i limiti propri delle analisi post-hoc, “…questa analisi dello studio NOBILITY non solo ha confermato i benefici della terapia di deplezione delle cellule B sugli outcome di trattamento a breve termine nei pazienti con LN, ma ha implicazioni favorevoli per il mantenimento a lungo termine della salute renale.
“A questo punto – concludono – sarà necessario validare le associazioni esistenti tra la deplezione delle cellule B e la protezione della funzione renale in modo prospettico (è in corso, a questo riguardo, il trial clinico randomizzato di fase III REGENCY, i cui risultati sono attesi alla fine del prossimo anno”.
Bibliografia
Rovin BH, et al “Kidney outcomes and preservation of kidney function with obinutuzumab in patients with lupus nephritis: a post hoc analysis of the NOBILITY trial” Arthritis Rheumatol 2023; DOI: 10.1002/art.42734.
https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42734