Obesità e deficit del recettore della melanocortina-4: nuovi dati confermano una perdita di peso superiore al 19% con tirzepatide
Gli adulti con obesità e portatori di una mutazione genetica che causa un deficit nella via del recettore della melanocortina-4, la forma più comune di obesità monogenica, hanno perso con tirzepatide una quantità di peso simile agli adulti senza mutazione, come riportato al congresso ObesityWeek 2023.
La genetica gioca un ruolo importante nell’obesità e alcune persone hanno geni che li proteggono dalla malattia. Prestando attenzione allo stile di vita è comunque possibile influenzare il peso corporeo, tuttavia alcuni più di altri hanno geneticamente più probabilità di ingrassare.
I pazienti adulti trattati con tirzepatide nello studio SURMOUNT-1 hanno perso fino al 20,9% del loro peso corporeo con tirzepatide alla dose di 15 mg dopo 72 settimane di terapia, ma la quantità di peso perso variava da persona a persona, ha affermato il relatore Lee Kaplan, responsabile della sezione di medicina dell’obesità presso la Geisel School of Medicine di Dartmouth e direttore dell’Obesity and Metabolism Institute di Boston
«Nonostante la sostanziale perdita di peso media in SURMOUNT-1, l’effetto del farmaco variava sostanzialmente nella popolazione dello studio» ha osservato. «La distribuzione della risposta fa pensare a una risposta biologica piuttosto che a una risposta legata alla compliance. Trattandosi di studio di fase III, infatti, l’aderenza alla terapia era fortemente influenzata dal fatto che questi pazienti erano coinvolti nella sperimentazione, eppure nonostante questo la distribuzione era molto ampia. Abbiamo quindi cercato di stabilire se la risposta a tirzepatide fosse influenzata da un qualsiasi fattore genetico. Parte di questa valutazione è tuttora in corso, pertanto il primo obiettivo è stato di esaminare le varianti nella causa più comune di obesità poligenica nel gene che codifica per il recettore della melanocortina-4 (MC4R)».
La genetica ha un ruolo importante nella predisposizione all’obesità
La componente genica incide per circa il 30% sullo sviluppo dell’obesità, mentre lo stile di vita insieme ad altri fattori ambientali è responsabile del restante 70%. Finora sono stati identificati circa 240 geni suscettibili di obesità grave nell’uomo, con un ruolo importante del sistema della melanocortina nella regolazione dell’omeostasi energetica e nello sviluppo dell’obesità.
Le melanocortine sono ormoni peptidici che interagiscono con 5 diversi recettori (da MC1R a MC5R), con effetti diversi in differenti distretti e funzioni corporee. I recettori MC3R e MC4R sono espressi nel cervello, soprattutto nelle aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione del bilancio energetico, e una loro alterazione o distruzione provoca uno scompenso con conseguente iperfagia e obesità.
Sintomi dell’obesità da deficit di MC4R includono appetito eccessivo, maggiori livelli di ormoni della fame, sovrappeso e obesità. Alcune persone con questa condizione possono anche essere soggette a una rapida crescita in età infantile, una ridotta tolleranza al glucosio, una bassa massa ossea, una ridotta statura e una bassa densità ossea.
Tirzepatide ugualmente efficace con e senza mutazione a carico di MC4R
I ricercatori hanno analizzato le mutazioni genetiche in 2.291 adulti che hanno partecipato allo studio SUMOUNT-1. Sono state identificate nove mutazioni che sono state segnalate per modificare la funzione del recettore della melanocortina-4 sei delle quali definite come causa di perdita di funzione. La riduzione del peso corporeo tra i partecipanti con una mutazione con perdita di funzione nel gene MC4R è stata confrontata con quella dei soggetti senza tale mutazione.
Sono stati identificati 19 pazienti con una mutazione eterozigote con perdita di funzione nel gene MC4R, pari allo 0,83% dell’intera popolazione in studio. Tra i portatori eterozigoti, 15 hanno ricevuto tirzepatide e quattro hanno ricevuto placebo, con caratteristiche basali simili ad eccezione della pressione arteriosa sistolica, che era inferiore nei primi rispetto ai non portatori (116,4 mm Hg contro 123,7 mm Hg).
I portatori della mutazione genetica MC4R che hanno ricevuto tirzepatide hanno perso il 19,3% del peso corporeo dopo 72 settimane, mentre i non portatori hanno ottenuto una perdita di peso media del 19,9%, senza differenze statisticamente significative.
Come ha precisato Kaplan è necessario condurre ulteriori studi per stabilire se ulteriori varianti genetiche sono associate a una risposta variabile a tirzepatide. «Le mutazioni patogene di MC4R sono state associate a una diminuzione dell’efficacia della chirurgia bariatrica, al punto che la perdita di funzione omozigote è stata associata a una completa mancanza di risposta al bypass gastrico» ha spiegato. «Ci si chiede pertanto se questi farmaci potrebbero mostrare qualche effetto differenziale sulla perdita di peso ed è per questo motivo che abbiamo analizzato per primo questo gruppo di mutazioni».
Referenze
Bhatnagar P, et al. Oral-057. Presented at: ObesityWeek; Oct. 14-17, 2023; Dallas.