Revumenib ha prodotto tassi elevati di risposta e di negatività della malattia minima residua, in pazienti affetti da leucemia acuta con riarrangiamento del gene KMT2A
Il farmaco sperimentale revumenib ha dimostrato di esercitare un’attività clinicamente significativa, producendo tassi elevati di risposta e di negatività della malattia minima residua (MRD), in pazienti affetti da leucemia acuta che presentano un riarrangiamento del gene KMT2A pesantemente pretrattati, nello studio di fase 2 Augment-101. I risultati del trial sono stati presentati di recente durante il congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
Nel trial, quasi due terzi dei pazienti arruolati ha risposto al trattamento con revumenib, che appartiene alla classe degli inibitori della menina, e quasi uno su quattro ha ottenuto una risposta completa (con un recupero ematologico completo o parziale); fra questi ultimi, sette su 10 hanno ottenuto anche la negativizzazione della MRD.
Inoltre, ha sottolineato l’autore che ha presentato i dati, Ibrahim Aldoss, del City of Hope National Medical Center di Duarte, in California, «Dopo aver ottenuto una risposta, il 40% dei pazienti ha potuto procedere con il trapianto di cellule staminali allogeniche, che di solito è il nostro obiettivo finale per chi ha una leucemia recidivante/refrattaria, e la metà dei pazienti ha potuto continuare revumenib come terapia di mantenimento dopo il trapianto».
Bisogno terapeutico insoddisfatto
Descritta in precedenza come leucemia con riarrangiamenti di MLL, la leucemia con riarrangiamenti di KMT2A può presentarsi sia come leucemia linfoide sia come leucemia mieloide e si manifesta sia negli adulti sia nei bambini. Complessivamente rappresenta circa il 10% di tutte le leucemie acute ed è la forma con riarrangiamento genico più comune (e associata a una prognosi sfavorevole) nella popolazione pediatrica.
«È una malattia con un bisogno terapeutico insoddisfatto», ha sottolineato Aldoss. Infatti, nonostante la sua prevalenza non trascurabile, attualmente non esistono terapie mirate approvate per questa forma di leucemia acuta.
Inoltre, dopo la chemioterapia e il trapianto di cellule staminali la maggior parte dei pazienti finisce per andare incontro a una recidiva e il tasso di remissione dopo la recidiva è basso (circa 5%), così come la sopravvivenza globale (OS) mediana (2,4 mesi), negli adulti. Dopo la ricaduta, gli outcome sono molto insoddisfacenti anche nei neonati e nei bambini.
Revumenib
Revumenib inibisce in modo selettivo l’interazione fra la menina e KMT2A, disattivando la trascrizione genica e limitando la leucemogenesi. Il farmaco è in fase di valutazione anche per il trattamento della leucemia mieloide acuta con mutazione di NPM1.
In un studio precedente di fase 1 revumenib ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e un’attività duratura in pazienti pretrattati con leucemia acuta con riarrangiamenti di KMT2A o NPM1-mutata.
Sulla base di questi dati positivi, Aldoss e i colleghi hanno valutato ulteriormente revumenib nello studio Augment-101.
Lo studio Augment-101
Il trial (NCT04065399) prevede l’arruolamento di tre coorti di pazienti, di almeno 30 giorni di vita: con leucemia mieloide acuta con riarrangiamenti di KMT2A, con leucemia linfoblastica acuta con riarrangiamenti di KMT2A e con leucemia mieloide acuta NPM1-mutata. L’ultima delle tre coorti sta ancora arruolando i pazienti e i risultati relativi a questa popolazione saranno comunicati in seguito, ha detto Aldoss.
Al congresso americano l’autore ha presentato i dati aggregati delle prime due coorti, che comprendevano complessivamente 57 pazienti nei quali si è potuta analizzare l’efficacia.
I partecipanti sono stati trattati con 163 mg di revumenib per os (o 95 mg/m2 se il peso corporeo era inferiore a 40 kg) ogni 12 ore, insieme con un potente inibitore del CYP3A4 in cicli di 28 giorni.
Pazienti fortemente pretrattati
L’età mediana era di 34 anni (range: 1,3-75,0) e il 23% circa dei casi era pediatrico (al di sotto dei 18 anni). Inoltre, la maggior parte dei partecipanti (57,9%) era di sesso femminile e la razza bianca era la più rappresentata (75,4%).
L’86% dei pazienti aveva una leucemia mieloide acuta, il 12% una leucemia linfoblastica acuta e il 2% una leucemia acuta a fenotipo misto o un altro sottotipo.
Per quanto riguarda le co-mutazioni, le più comuni erano quelle di RAS (16%), seguite da quelle di FLT3 (9%) e di p53 (7%). Un quarto dei pazienti (25%) si era dimostrato refrattario già dalla prima linea di trattamento, il numero mediano di linee di trattamento effettuate in precedenza era pari a due (range: 1-11) e il 46% dei pazienti aveva già effettuato tre o più linee di trattamento. Inoltre, la maggior parte dei partecipanti (72%) era già stata trattata in precedenza con venetoclax e quasi la metà (46%) era stata sottoposta al trapianto di cellule staminali. «Si tratta di pazienti pesantemente pretrattati», ha sottolineato Aldoss.
Tasso di risposta del 63%
Il follow-up mediano è stato di 6,1 mesi e lo studio era considerato positivo se il limite inferiore dell’ intervallo di confidenza (IC) per il tasso di risposta completa (con recupero completo o parziale delle conte ematiche) superava il 10%, requisito ch è stato soddisfatto.
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 63% e quello di risposta completa con recupero completo o parziale delle conte ematiche (CR/CRh) del 23% (IC al 95% 12,7-35,8; P a una coda = 0,0036). I pazienti hanno risposto rapidamente al trattamento con revumenib e il tempo mediano di raggiungimento della CR/CRh è stato di 1,9 mesi, mentre la durata mediana della remissione è stata di 6 mesi.
Il tasso di CR composita è risultato del 44% (IC al 95%, 30,7-57,6) e in questa percentuale rientravano i 10 pazienti (18%) che hanno raggiunto una risposta completa, i tre (5%) che hanno ottenuto una risposta completa con recupero ematologico parziale, più ulteriori 11 pazienti che hanno raggiunto una risposta completa con recupero incompleto della conta piastrinica e uno che ha raggiunto una risposta completa con recupero ematologico incompleto. Inoltre, 10 pazienti (18%) hanno raggiunto uno stato libero da leucemia morfologica e uno ha ottenuto una risposta parziale come migliore risposta.
Fra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa (con recupero ematologico completo o parziale), il 70% ha ottenuto anche la negativizzazione della MRD, così come i due terzi di quelli che hanno ottenuto una CR composita.
Profilo di sicurezza promettente
Il profilo di sicurezza di revumenib è risultato promettente, ha detto Alfoss, sottolineando che pochi pazienti hanno dovuto interrompere il farmaco e ridurre la dose a causa di tossicità.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni di qualsiasi grado riportati nello studio sono stati la nausea (44,7%), la neutropenia febbrile (38,3%), la diarrea (35,1%) e il vomito (30,9%). Altri eventi avversi emergenti dal trattamento, di qualsiasi grado, che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati la sindrome da differenziazione (27,7%), l’ipokaliemia (27,7%), l’epistassi (26,6%) e i prolungamenti del tratto QTc (25,5%), quest’ultimo un effetto avverso già noto del farmaco.
Eventi avversi emergenti dal trattamento di grado ≥3 si sono manifestati nel 92% dei pazienti e i più frequenti sono risultati la neutropenia febbrile (37,2%), l’anemia (18,1%), la diminuzione della conta dei neutrofili (16%), la diminuzione della conta dei globuli bianchi (16%) e la diminuzione della conta piastrinica. (14,9%). Altri eventi avversi emergenti dal trattamento grado ≥3, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti, sono risultati la sindrome da differenziazione (16%), il prolungamento del tratto QTc (13,8%), la sepsi (11,7%) e l’ipokaliemia (10,6%).
Il tasso di interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi emergenti dal trattamento è risultato del 6%. «Da notare che non ci sono stati casi di interruzione del trattamento correlati alla sindrome da differenziazione, al prolungamento del tratto QTc o alla citopenia», ha rimarcato Aldoss. L’autore ha aggiunto, tuttavia, che occorre monitorare attentamente i pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci noti per causare un prolungamento del tratto QTc. Inoltre, ha sottolineato come le tossicità del farmaco non si sovrappongano a quelle della chemioterapia.
Il futuro di revumenib
«In conclusione, revumenib è efficace e sicuro nei pazienti pediatrici e adulti affetti da leucemia acuta con riarrangiamenti di KMT2A recidivante/refrattaria e ha indotto in questi pazienti una remissione con MRD-negativa duratura», ha affermato Aldoss al termine della sua presentazione.
Sulla base dei risultati promettenti dello studio Augment-101, l’azienda che sta sviluppando revumenib ha già presentato alla Food and drug administration la domanda di approvazione del farmaco per il trattamento della leucemia acuta con riarrangiamenti di KMT2A nell’ambito del programma Real-Time Oncology Review.
Nel frattempo, sono in corso studi nei quali si sta testando revumenib in combinazione con la chemioterapia per pazienti con leucemia ricaduta/refrattaria (NCT05761171, NCT05326516) ed è stato pianificato uno studio (NCT05886049) in cui si valuterà il farmaco in combinazione con la terapia standard in pazienti con malattia di nuova diagnosi.
Bibliografia
I Aldoss, et al. Revumenib monotherapy in patients with relapsed/refractory acute leukemia topline efficacy and safety results from the pivotal augment-101 phase 2 study. Blood. 2023;142(supple 2): LBA-5. doi:10.1182/blood-2023-192042. Link