Tumore del polmone non a piccole cellule EGFR mutato: con osimertinib più chemioterapia risposte cerebrali migliori e durature
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato, localmente avanzato o metastatico, che presentano metastasi cerebrali alla diagnosi, la combinazione dell‘inibitore della tirosin chinasi (TKI) dell’EGFR osimertinib con la chemioterapia a base di platino come terapia di prima linea riduce in modo significativo il rischio di progressione della malattia a livello del sistema nervoso centrale o di morte rispetto al solo osimertinib. Lo dimostrano i risultati di un’analisi esplorativa sull’efficacia del farmaco a livello intracranico dello studio di fase 3 FLAURA2, presentati al recente congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Madrid.
Il trattamento con la combinazione ha contribuito, inoltre, a un più alto tasso di risposta obiettiva (ORR) a livello cerebrale e a un tasso più alto di risposta completa con risposte durature, a fronte di un profilo di sicurezza tollerabile e gestibile.
Per i pazienti trattati con il TKI e la chemioterapia, il rischio stimato a 24 mesi di sviluppare una lesione nel sistema nervoso centrale o di morte è risultato del 9% (IC al 95% 4-16), mentre per quelli trattati con osimertinib da solo del 23% (IC al 95% 14-33).
Osimertinib ha già dimostrato la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e migliorare gli outcome dei pazienti con tumore del polmone e metastasi cerebrali, che spesso hanno una prognosi decisamente peggiore rispetto a quelli senza tali metastasi.
«Questi dati supportano l’aggiunta di platino e pemetrexed a osimertinib come nuova opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, EGFR-mutato, compresi quelli con metastasi cerebrali», ha dichiarato David Planchard, dell’Institut Gustave Roussy di Parigi, presentando i risultati.
Dati già riportati dello studio avevano dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) per la combinazione con osimertinib rispetto a osimertinib in monoterapia, miglioramento che è risultato coerente in tutti i sottogruppi di pazienti presi in esame, compreso quello con metastasi cerebrali.
Lo studio FLAURA2
Il trial FLAURA2 (NCT04035486) è uno studio multicentrico internazionale randomizzato, in aperto, su pazienti di almeno 18 anni con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato, localmente avanzato (stadio IIIB – IIIC) o metastatico (stadio IV).
I partecipanti dovevano avere un performance ECOG status pari a 0 o 1. Inoltre, erano ammessi all’arruolamento pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche che non richiedevano un trattamento con steroidi o che erano rimaste stabili per almeno 2 settimane dopo il trattamento definitivo o con gli steroidi.
Complessivamente, 557 pazienti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 a un trattamento di prima linea con osimertinib più la chemioterapia (279 pazienti) o osimertinib da solo (278 pazienti). I partecipanti in entrambi i bracci sono stati trattati fino a progressione o all’interruzione del trattamento.
L’imaging a livello cerebrale è stato eseguito al basale in tutti i pazienti e quando si è manifestata una progressione della malattia. Inoltre, i pazienti che presentavano metastasi al sistema nervoso centrale alla diagnosi sono stati sottoposti a valutazioni aggiuntive fino a progressione o all’interruzione del trattamento.
Tutte le scansioni del sistema nervoso centrale sono state valutate da un neuroradiologo secondo i criteri RECIST modificati.
Gli endpoint dello studio relativi al coinvolgimento del sistema nervoso centrale, valutati secondo i criteri RECIST1.1 modificati, includevano l’ORR, la PFS e la durata della risposta (DOR). Il termine ultimo per la raccolta dei dati era il 3 aprile 2023.
Gli sperimentatori hanno eseguito due serie di analisi. La prima è stata condotta nei pazienti con una o più lesioni misurabili o non misurabili del sistema nervoso centrale e ha riguardato 118 pazienti trattati con osimertinib più la chemioterapia e 104 pazienti trattati con osimertinib da solo. La seconda analisi è stata effettuata sui pazienti valutabili per la risposta a livello dell’SNC con almeno una lesione misurabile e ha incluso 40 pazienti trattati con la combinazione e 38 trattati con la monoterapia.
Rischio ridotto del 42% in tutti i pazienti
Nella prima analisi, l’ORR è risultato del 73% (IC al 95% 64-81) nel braccio trattato con osimertinib più la chemioterapia e 69% (IC al 95% 59-78) in quello assegnato al solo osimertinib. Inoltre, il 59% dei pazienti assegnati alla combinazione ha raggiunto una risposta completa al trattamento rispetto al 43% di quelli assegnati alla monoterapia.
La mediana della DOR a livello del sistema nervoso centrale in questa analisi non è stata raggiunta (NR) nel braccio trattato con il TKI più la chemioterapia (IC al 95% 23,8-non calcolabile [NC]), mentre è risultata di 26,2 mesi (IC al 95% 19,4-NC) nel braccio di controllo.
Nella popolazione di pazienti inclusi in questa prima analisi, la combinazione di osimertinib più la chemioterapia ha ridotto il rischio di progressione di malattia a livello del sistema nervoso centrale o di morte del 42% (HR 0,58; IC al 95% 0,33-1,01) rispetto al solo TKI. A 12 mesi, i tassi di PFS sono risultati rispettivamente dell’87% e 83%, mentre quelli a 24 mesi rispettivamente del 74% e 54%.
Rischio ridotto del 60% nei pazienti con lesioni misurabili
Nel gruppo di pazienti con lesioni cerebrali valutabili per la risposta, l’ORR a livello cerebrale è risultato pressoché simile tra i pazienti assegnati alla combinazione e alla monoterapia: 88% (IC al 95% 73%-96%) contro 87% (IC al 95% CI, 72%-96%). Tuttavia, i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa sono risultati più numerosi nel braccio trattato con la combinazione: rispettivamente 48% contro 16%.
In questa analisi, la mediana della DOR a livello cerebrale non è stata raggiunta nel braccio assegnato a osimertinib più la chemioterapia (IC al 95% 21,6-NC), mentre è risultata di 20,9 mesi nel braccio trattato con il solo TKI (IC al 95% 12,6-NC).
In questa popolazione, l’aggiunta della chemioterapia a osimertinib ha mostrato di ridurre il rischio di progressione a livello cerebrale o morte del 60% (HR 0,40; IC al 95% 0,19-0,84). Inoltre, i tassi di PFS sono risultati rispettivamente dell’89% e 73% a 12 mesi e del 65% e del 37% a 24 mesi.
Sicurezza senza sorprese
I profili di sicurezza sono risultati coerenti con quelli attesi dagli sperimentatori sulla base dei dati già noti.
Gli eventi avversi di grado 3 o maggiore sono stati più frequenti nel braccio assegnato al trattamento combinato. Le tossicità ematologiche sono state quelle più comuni, mentre la pneumopatia interstiziale è stata segnalata in 9 pazienti (3%) nel braccio sperimentale e 10 pazienti (4%) nel braccio di confronto. Inoltre, si è visto che le tossicità più frequenti e severe si sono manifestate durante il periodo di induzione e si sono ridotte gradualmente col tempo.
Bibliografia
D. Planchard, et al. FLAURA2: Safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. Ann Oncol. 2023;34 (suppl_2): LBA68. Link