I risultati del primo studio sull’uomo di una terapia genica progettata per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
Il primo studio sull’uomo di una terapia genica progettata per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) ha offerto indicazioni sul fatto che il trattamento funziona in un piccolo gruppo di pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). È quanto dimostrano i risultati ad interim dello studio HEART-1, presentati a Philadelphia, durante le sessioni scientifiche annuali dell’American Heart Association (AHA).
Sebbene uno dei quattro pazienti nei gruppi con la dose più alta avesse avuto un infarto del miocardio il giorno dopo aver ricevuto il trattamento, i ricercatori hanno avuto abbastanza fiducia per andare avanti con la fase successiva dello studio.
«Lo studio HEART-1 ha offerto la prima prova di concetto nell’uomo dell’editing in vivo basato sul DNA» ha affermato Andrew Bellinger, Chief Scientific Officer di Verve Therapeutics, la società che sviluppa il trattamento. «Abbiamo visto riduzioni dose-dipendenti delle LDL e della proteina PCSK9».
Lo studio HEART-1 è uno studio di fase 1b condotto con VERVE-101, un meccanismo di editing genetico basato su CRISPR progettato per inattivare il gene del fegato PCSK9, che contribuisce all’aumento del colesterolo. «La genetica umana suggerisce che disattivare il gene PCSK9 – che aumenta il colesterolo nel fegato – ridurrà in modo duraturo il colesterolo LDL» ha detto Bellinger.
Un anno e mezzo fa era già stato dato annuncio del trattamento del primo paziente nello studio HEART-1.
Infusione di nanoparticelle lipidiche
VERVE-101 è progettato per essere un trattamento a ciclo singolo per trattare specificamente l’HeFH, ha specificato Bellinger, spiegando come la terapia, somministrata per infusione endovenosa, differisca dai vettori virali adeno-associati che hanno dominato le piattaforme di terapia genica.
«Si tratta di una nanoparticella lipidica che incapsula due nanoparticelle di RNA che vengono captate dal sangue dal recettore LDL degli epatociti» ha aggiunto. «Quindi la proteina editor basata su A-G e la proteina mRNA guida insieme trovano il gene PCSK9 nel fegato». Quel singolo cambiamento della base del DNA in una posizione del gene PCSK9 è in grado di disattivare la produzione di PCSK9 in quelle cellule epatiche.
Bellinger ha presentato i risultati provvisori dei primi 10 pazienti trattati nello studio in aperto, a dose singola ascendente. I pazienti erano di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 75 anni, affetti da HeFH, malattia cardiovascolare aterosclerotica e ipercolesterolemia non controllata, nonostante fossero in terapia ipolipemizzante massimamente tollerata. Hanno ricevuto quattro diverse dosi: tre pazienti hanno ricevuto ciascuno 0,1, 0,3 e 0,45 mg/kg; un paziente ha ricevuto 0,6 mg/kg.
Le riduzioni dei livelli ematici di PCSK9 sono state misurate in tutti i gruppi di dosaggio a 4 settimane, ma sono state più pronunciate nei due gruppi con dosi più alte, ha affermato Bellinger. Due pazienti nel gruppo 0,45 mg/kg hanno avuto riduzioni del 59% e dell’84%. L’unico paziente nel braccio da 0,6 mg/kg ha avuto una riduzione del 47%.
Per quanto riguarda la riduzione dell’84% in un individuo, Bellinger ha detto: «Circa l’85% di PCSK9 proviene dal fegato. Questi dati suggeriscono che abbiamo apportato con successo un cambiamento di una singola coppia di basi in entrambe le copie del gene PCSK9 in quasi tutti gli epatociti nel fegato di questo individuo». Questi benefici si sono trasferiti alle misure del colesterolo LDL, con i pazienti con la dose più alta che hanno registrato riduzioni del 39%, 48% e 55%.
Esiti in termini di sicurezza
Due pazienti hanno avuto gravi eventi cardiovascolari (CV). Uno nel braccio da 0,3 mg/kg è morto per arresto cardiaco 5 settimane dopo aver ricevuto l’infusione. Un paziente nel braccio 0,45 mg/kg ha avuto un infarto del miocardio il giorno dopo aver ricevuto l’infusione e poi tachicardia ventricolare non sostenuta (NSVT) 4 settimane dopo.
Bellinger ha detto che un gruppo di revisione indipendente ha stabilito che gli eventi cardiovascolari erano in linea con i risultati per i pazienti ad alto rischio e non erano direttamente correlati al trattamento. Ha aggiunto: «Un aumento delle transaminasi epatiche è stato osservato nei pazienti trattati nelle coorti a dosi più elevate. È transitorio, asintomatico e si è risolto rapidamente».
Il prossimo passo prevede di continuare solo con le dosi da 0,45 e 0,6 mg/kg nella successiva fase di aumento della dose e di arruolare una coorte di espansione nel 2024, ha annunciato Bellinger, con un piano per avviare uno studio di fase 2 randomizzato e controllato con placebo nel 2025.
Vantaggi e rischi delle modificazioni del genoma
La promessa della terapia genica è stata «rivoluzionaria», ma che dimostrare la sicurezza è fondamentale per il futuro, ha affermato Karol Watson, specialista in Malattie Cardiovascolari Femminili presso l’UCLA. «Si sta cambiando il genoma per sempre» ha detto. «La sicurezza sarà della massima importanza, soprattutto perché attualmente sono disponibili strategie sicure ed efficaci per l’abbassamento dei lipidi. Questa è una strategia che potrebbe essere rivoluzionaria, ma dobbiamo assicurarci che sia sicura».
Ha indicato uno studio multinazionale dell’inizio di quest’anno che ha messo in guardia sulle conseguenze patogene dell’editing genetico basato su CRISPR. «Ci sono preoccupazioni sull’editing genetico» ha Watson. «Si trattava di un’analisi dell’intero genoma che mostrava effetti atipici non omologhi dell’editing del genoma. Naturalmente questa è una strategia molto diversa da quella che abbiamo sentito oggi, ma, ancora una volta, dobbiamo sapere che è sicura».
Nonostante le piccole dimensioni del campione dei due gruppi con la dose più alta nello studio, Watson ha detto che i ricercatori hanno motivo di andare avanti. «Penso che i dati preclinici supportino l’andare avanti, ma i prossimi studi dovranno essere esaminati attentamente» ha detto. «Questa è una terapia preventiva; Il primo principio è quello di non nuocere».
Fonte: Scientific Sessions 2023 AHA, Philadelphia (USA).