Carcinoma della cervice uterina localmente avanzato: induzione con platino prima della chemioradioterapia potenziale nuovo standard di cura
Nelle donne con carcinoma della cervice uterina localmente avanzato, la somministrazione di una chemioterapia a base di platino prima della chemioradioterapia migliora significativamente la sopravvivenza, sia quella libera da progressione (PFS) sia quella globale (OS), rispetto al solo trattamento radiochemioterapico. Lo dimostrano i risulti dello studio di fase 3 INTERLACE, presentati al recente congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) tenutosi a Madrid.
Nello studio, infatti, la somministrazione di una chemioterapia di induzione a base di platino prima della chemioradioterapia ha mostrato di ridurre il rischio di progressione o morte del 35% rispetto alla sola chemioradioterapia (HR 0,65; IC al 95% 0,46-0,91; P = 0,013). Inoltre, nelle 250 pazienti del braccio sperimentale i tassi di PFS a 3 e 5 anni sono risultati rispettivamente del 75% e 73%, contro rispettivamente 72% e 64% nelle 250 del braccio di controllo, sottoposto alla sola chemioradioterapia.
L’induzione con platino prima della chemioradioterapia, inoltre, ha ridotto il rischio di morte del 39% rispetto alla sola chemioradioterapia (HR 0,61; IC al 95% 0,40-0,91; P = 0,04). Nel braccio sperimentale i tassi di OS a 3 e 5 anni sono risultati rispettivamente dell’86% e 80%, contro 80% e 72% nel braccio di controllo.
Nuovo standard
Da più di 20 anni, la chemioradioterapia rappresenta lo standard di cura per le pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato, tuttavia fino al 30% delle pazienti sviluppa una recidiva e poi muore perché sviluppa metastasi. C’è quindi bisogno di nuove opzioni, più efficaci, per questa popolazione di pazienti.
«La chemioterapia di induzione con carboplatino e paclitaxel settimanale somministrata subito prima della chemioradioterapia dovrebbe essere considerata il nuovo standard nel carcinoma della cervice uterina localmente avanzato ed è fattibile in diversi contesti clinici», ha affermato l’autrice principale dello studio, Mary McCormack, dello University College di Londra, durante la presentazione dei dati.
Lo studio INTERLACE
Lo studio INTERLACE (NCT01566240) è un trial multicentrico internazionale randomizzato e controllato che ha arruolato donne con una nuova diagnosi di tumore della cervice uterina a cellule squamose, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso in stadio IB1 (con linfonodi positivi), IB2, II, IIIB o IVA, secondo la classificazione della International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 2008, confermato istologicamente.
Le pazienti dovevano essere idonee per la chemioterapia e la radioterapia radicale e avere adeguate funzionalità renale, epatica e midollare. Inoltre, per poter essere arruolate, non dovevano avere linfonodi al di sopra della biforcazione aortica all’imaging e non era consentita una precedente irradiazione pelvica.
Le partecipanti sono state assegnate secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con la terapia di induzione seguita dalla chemioradioterapia oppure con la sola chemioradioterapia.
Le pazienti del braccio sperimentale sono state trattate con una terapia di induzione con carboplatino (area sotto la curva 2) più paclitaxel (80 mg/m2) una volta alla settimana per 6 settimane, seguiti da chemioradioterapia alla settima settimana.
In entrambi i bracci, la chemioradioterapia consisteva in 40 mg/m2 di cisplatino una volta alla settimana per 5 settimane e radiazioni a fascio esterno (EBRT) da 40 Gy a 50,4 Gy somministrate in 20-28 frazioni. Le pazienti sono state sottoposte anche a brachiterapia con un totale minimo di dosi biologicamente equivalenti di 78 Gy. Il protocollo raccomandava, inoltre, di sottoporre le pazienti a brachiterapia adattiva guidata dalle immagini 3D (image-guided adaptive). La durata complessiva del trattamento chemioradioterapico non doveva superare i 50 giorni e tutti i centri partecipanti dovevano garantire la qualità delle procedure radioterapiche.
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla PFS e dall’OS e il protocollo prevedeva una valutazione di tipo gerarchico, richiedendo di verificare formalmente l’OS solo una volta appurato che i dati di PFS avessero raggiunto la significatività statistica (P < 0,05).
Caratteristiche delle pazienti
Le caratteristiche delle pazienti al basale erano ben bilanciate nei due bracci. L’età mediana era in entrambi di 46 anni (range: 26-78 nel braccio sperimentale e range: 24-78 nel braccio di controllo). La maggior parte delle partecipanti aveva un performance status ECOG pari a 0 (rispettivamente 86% e 88%), proveniva dal Regno Unito (76% e 76%), aveva una malattia di stadio IIB secondo la classificazione FIGO (71% e 70%) e aveva un’istologia squamosa (82% e 82%) e linfonodi negativi (58% e 57%). La mediana del diametro più lungo del tumore era rispettivamente di 4,8 cm (range: 1,3-13,5) e 4,9 cm (range: 1,8-12,8).
Nel braccio sperimentale, l’84% delle pazienti ha completato i sei cicli di chemioterapia di induzione e il 92% almeno cinque. Le partecipanti sono state trattate con un numero di cicli inferiore a sei a causa di effetti collaterali (11%, 29), tra cui quelli di tipo ematologico (9), non ematologico (17) o entrambi (3), del ritiro del paziente dallo studio o per altri motivi (4%; 10).
L’intervallo di tempo mediano tra la chemioterapia di induzione e la radioterapia è stato di 7 giorni (range: 5-53).
Aderenza alla chemioradioterapia elevata in entrambi i bracci
Durante la chemioradioterapia, il 68% delle pazienti nel braccio sperimentale ha completato tutti e cinque i cicli di cisplatino e l’85% almeno quattro, mentre nel braccio di controllo rispettivamente il 79% e il 90%. Nel braccio sperimentale, le pazienti sono state trattate con meno di cinque cicli di cisplatino principalmente a causa di eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento nel 27% dei casi, tra cui effetti indesiderati ematologici (34), non ematologici (20) ed entrambi (14) o altro (5%). Nel braccio di confronto, le partecipanti non hanno completato i cinque cicli di cisplatino per eventi avversi (13%), tra cui eventi ematologici (4), non ematologici (25), o entrambi (4) e altro (8%).
Sono state sottoposte a radioterapia a fasci esterni, a IMRT e radioterapia conformazionale-3D rispettivamente il 97%, 42% e 58% delle pazienti del braccio sperimentale e il 92%, 40% e 60% di quelle del braccio di controllo. Inoltre, la maggior parte delle pazienti in entrambi i bracci (98% per il braccio sperimentale e 97% per quello di controllo) è stata sottoposta a una brachiterapia.
«L’aderenza alla chemioradioterapia standard è stata elevata in entrambi i bracci, in linea con la migliore pratica clinica», ha dichiarato l’autrice.
La durata mediana del trattamento complessivo è risultata di 45 giorni in entrambi i bracci (range: 36-70 nel braccio sperimentale e 37-88 nel braccio di controllo).
Meno recidive a distanza nel braccio sperimentale
Nel braccio sperimentale, i tassi di recidive locali/pelviche e quelle a distanza sono risultati rispettivamente del 16% e 12%. Nello specifico, il 10% delle pazienti ha manifestato recidive locali/pelviche, il 6% a distanza e il 6% entrambe.
Nel braccio di controllo, i tassi di recidive locali/pelviche e di recidive a distanza sono risultati rispettivamente del 16% e 20% e l’8% delle pazienti ha avuto recidive locali/pelviche, il 12% recidive a distanza e l’8% entrambe.
Profilo di sicurezza senza sorprese
Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi di qualsiasi grado si sono manifestati in quasi tutte le pazienti (il 99% nel braccio sperimentale e il 95% nel braccio di controllo).
L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata rispettivamente del 59% e 48% e quella degli eventi di tipo ematologico di qualsiasi grado rispettivamente del 30% e 13%.
Gli effetti collaterali ematologici di qualsiasi grado più comuni sono risultati la neutropenia (19% per il braccio sperimentale e 5% per quello di controllo), l’anemia (rispettivamente 5% e 4%) e la trombocitopenia (5% e 2%).
Gli eventi non ematologici di qualsiasi grado hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 44% e 43% e i più comuni sono risultati il dolore addominale/pelvico (5% e 7%), la diarrea (8% e 12%), l’affaticamento, la debolezza muscolare o il dolore articolare (11% e 6%) e le infezioni (6% e 5%).
«Come atteso, la tossicità ematologica è stata maggiore nel braccio sperimentale, ma questo non ha compromesso la somministrazione della chemioterapia», ha concluso la McCormack.
Bibliografia
M. McCormack, et al. A randomised phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiation compared with chemoradiation alone in locally advanced cervical cancer: The GCIG INTERLACE trial. ESMO 2023; abstract LBA8. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):LBA 8; doi:10.1016/j.annonc.2023.10.028. Link