La combinazione upadacitinib/elsubrutinib è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo l’attività di malattia e di ridurre le recidive di lupus
Sono stati presentati, nel corso del congresso annuale ACR, i risultati dello studio di fase 2 SLEek relativo alla somministrazione orale di upadacitinib (Jak inibitore) o elsubrutinib (inibitore selettivo della tirosin-chinasi di Bruton), da soli o in combinazione (ABBV-599: elsubrutinib/upadacitinib), nel trattamento di pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES).
Lo studio ha dimostrato che questo trattamento di combinazione è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo l’attività di malattia e di ridurre le recidive di lupus fino a 48 settimane.
Razionale e disegno dello studio
Upadacitinib e elsubrutinib sono due molecole che hanno come target delle vie di trasduzione del segnale non sovrapposte, associate al lupus eritematoso sistemico.
I ricercatori hanno reclutato in questo studio di fase 2 341 pazienti con LES. Questi sono stati randomizzati, in doppio cieco, ad uno dei 5 gruppi sperimentali seguenti, previsti dal protocollo del trial:
– Upadacitinib 30 mg in combinazione con placebo
– Upadacitinib in combinazione con elsubrutinib a due dosaggi differenti (60/30 mg o 60/15 mg, rispettivamente)
– Elsubrutinib 60 mg in combinazione con placebo
– Placebo da solo
L’endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva raggiunto la risposta SRI-4 (SLE Responder Index-4) e l’assunzione di meno di 10 mg di steroidi giornalieri alla settimana 24.
Dopo un’analisi ad interim pianificata quando metà della coorte aveva raggiunto le 24 settimane di trattamento, i bracci di monoterapia con elsubrutinib 60 mg e di combinazione a basso dosaggio sono stati interrotti per mancanza di efficacia. Secondo i ricercatori, queste interruzioni non hanno comportato problemi di sicurezza.
La restante coorte comprendeva 68 pazienti trattati con il trattamento di combinazione ad alto dosaggio, 62 pazienti in monoterapia con upadacitinib e 75 pazienti in trattamento con placebo.
Risultati principali
Dai risultati è emerso che il 48,5% (IC95%: 36,7-60,4%) dei pazienti del gruppo di combinazione ad alto dosaggio e il 43,5% (IC95%:31,2-55,9%) di quelli del braccio di trattamento monoterapico con upadacitinib hanno raggiunto l’endpoint primario a 24 settimane.
I ricercatori hanno aggiunto che entrambi i gruppi di trattamento hanno raggiunto anche “endpoint secondari chiave”, tra cui la sola risposta SRI-4 e la risposta al British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment (BICLA).
I risultati alla settimana 48 hanno anche mostrato che sia la combinazione ad alto dosaggio che la monoterapia con upadacitinib hanno ridotto le recidive e il tempo alla prima recidiva di malattia.
Inoltre, entrambi i trattamenti sono stati associati ad una riduzione degli anticorpi anti-DNA a doppio filamento (dsDNA).
Per quanto riguarda la safety, i dati disponibili hanno dimostrato che gli eventi avversi legati al trattamento (TEAE) si sono verificati nel 42,6% dei pazienti del gruppo di combinazione a dosaggio elevato, contro il 32,3% del gruppo di pazienti in monoterapia con upadacitinib e il 33,3% dei pazienti del gruppo placebo.
Non è stata rilevata la presenza di neoplasie maligne o di tromboembolismo venoso. Sono stati segnalati, invece, tre eventi cardiovascolari non fatali, uno in ciascuno dei tre gruppi di trattamento, anche se nessuno era associato ai farmaci in studio.
Da ultimo, non sono stati osservati nuovi segnali di safety per nessuno dei due composti rispetto a quanto già noto da studi precedenti.
Il commento allo studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno affermato che “…”sulla base dei risultati ottenuti, upadacitinib verrà valutato in uno studio di fase 3 come trattamento singolo per il lupus”.
“Inoltre – hanno aggiunto – sarà interessante condurre analisi ulteriori nei pazienti che rispondono o meno a ciascuno dei trattamenti previsti da questo studio, al fine di comprendere se esista una sottopopolazione più piccola di pazienti per la quale la combinazione di inibitori di JAK1 e BTK potrebbe rivelarsi particolarmente efficace”.
Nel ricordare che, ad oggi, esiste un solo farmaco approvato per il lupus che inibisce il recettore IFNAR, i ricercatori hanno ricordato che “…upadacitinib inibisce anche i segnali attraverso il recettore IFNAR, ma agisce anche su diversi altri recettori chiave che modulano altre vie rilevanti per il lupus”.
In conclusione, “per quanto i dati presentati si riferiscano ad uno studio di fase 2 e siano necessari ulteriori approfondimenti, i risultati attuali suggeriscono la possibilità di avere a disposizione un trattamento alternativo con una copertura più ampia della patologia del lupus”.
“A questo punto – aggiungono – si dovrà lavorare ancora all’identificazione di sottoinsiemi di pazienti per i quali la terapia di combinazione o il solo Jak inibitore potrebbe rivelarsi ottimale”.
Bibliografia
Merrill JT et al. Upadacitinib Monotherapy for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus: A Phase 2, Double-blind, Placebo-controlled Trial [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9). https://acrabstracts.org/abstract/efficacy-and-safety-of-abbv-599-high-dose-elsubrutinib-60-mg-and-upadacitinib-30-mg-and-upadacitinib-monotherapy-for-the-treatment-of-systemic-lupus-erythematosus-a-phase-2-double-blind-placebo-c/.