Ipertensione: zilebesiran, un agente terapeutico sperimentale che interferisce con l’RNA messaggero per fermare la produzione di angiotensinogeno (AGT), efficace
Zilebesiran, un agente terapeutico sperimentale che interferisce con l’RNA messaggero per fermare la produzione di angiotensinogeno (AGT), abbassa i livelli di pressione arteriosa sistolica meglio del placebo nei pazienti che non assumono altri farmaci antipertensivi, secondo i risultati dello studio di fase 2 KARDIA-1, presentati a Philadelphia, nel corso delle sessioni scientifiche 2023 dell’American Heart Association (AHA).
L’AGT si trova in cima al sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), quindi bloccarlo ha il potenziale per avere un impatto sulla regolazione della pressione sanguigna del corpo a valle. Il farmaco, somministrato come singole iniezioni sottocutanee a intervalli di 3 o 6 mesi, ha prodotto stabilmente «riduzioni notevoli e clinicamente significative » della pressione sistolica media nelle 24 ore, ha riferito George Bakris, dell’Università di Chicago.
Inoltre, ha aggiunto, zilebesiran ha dimostrato nello studio un profilo di sicurezza «incoraggiante», con pochi eventi avversi e solo eventi avversi lievi o moderati correlati al farmaco con tre diversi regimi di dosaggio.
Azione a monte del sistema RAAS
Zilebesiran è un farmaco «mirato alla sintesi epatica dell’angiotensinogeno» ha spiegato Bakris. L’idea di KARDIA-1 è che, riducendo i livelli sierici di AGT, l’agente «si tradurrebbe in una riduzione dose-dipendente della pressione sanguigna che può essere sostenuta per 24 settimane dopo una singola dose».
Questo il meccanismo d’azione, in breve. «Il fegato non è in grado di produrre l’angiotensinogeno, perché ne ‘blocca la prescrizione’, per così dire». Anche altri farmaci sono in sviluppo considerando quella proteina come bersaglio, ma con mezzi diversi, ha aggiunto.
Keith Ferdinand, della Tulane University di New Orleans, che ha discusso i nuovi risultati, ha affermato che, mentre lo zilebesiran è sperimentale e «non ancora pronto per l’immissione in clinica», lo studio KARDIA-1 «suggerisce che ora questi agenti possono agire sul primo step nel potente sistema renina-angiotensina, ovvero l’angiotensinogeno, che sembra portare a un abbassamento della pressione sanguigna robusto e continuo fino a 6 mesi».
«Questo può offrire il vantaggio di avere un aumento dell’aderenza» ha continuato Ferdinand. «Si tratta di uno dei principali problemi con i farmaci per la pressione sanguigna: dopo un anno o giù di lì, solo il 50% dei pazienti continua a prenderli. Se si aumenta l’aderenza, si aumenta l’efficacia e forse si riuscirà a proteggere da alcuni dei danni agli organi bersaglio in questo gruppo».
Potenziale dosaggio trimestrale o semestrale sottocutaneo
Lo studio KARDIA-1 ha arruolato 394 adulti (età media 57 anni; 56% maschi; 25% neri; 6% asiatici) il cui livello medio diurno di pressione sistolica ambulatoriale era compreso tra 135 e 160 mm Hg. La loro pressione arteriosa ambulatoriale media nelle 24 ore al basale era di 141,8/81,8 mm Hg. Il 60% aveva un eGFR ≥ 1 mL/min/7,3 metri2 e poco più della metà erano obesi.
Dopo un periodo di washout da 2 a 4 settimane in cui hanno interrotto l’assunzione di qualsiasi precedente farmaco antipertensivo, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale 1:1:1:1:1 a ricevere iniezioni sottocutanee di placebo (ogni 3 mesi) o zilebesiran a dosi di 150 mg (ogni 6 mesi), 300 mg (ogni 6 mesi), 300 mg (ogni 3 mesi) o 600 mg (ogni 6 mesi).
Complessivamente, il 92% dei pazienti ha completato il ciclo di trattamento con il farmaco assegnato durante il periodo in doppio cieco dello studio, senza differenze tra i quattro gruppi. Un totale del 17% del gruppo zilebesiran ha manifestato un evento avverso correlato al farmaco, anche se solo l’1% ha interrotto il farmaco a causa di un evento.
Le reazioni al sito di iniezione si sono verificate nel 6% e l’iperkaliemia nel 5%. Altri eventi avversi emergenti dal trattamento con l’agente sono stati insufficienza renale acuta (1%), eventi avversi epatici (3%) e ipotensione (4%). «Il farmaco è abbastanza ben tollerato, con effetti collaterali minimi» ha riferito Bakris.
La riduzione media dell’AGT sierico a 6 mesi è stata dell’88% per la dose da 150 mg, con riduzioni più elevate del 93%, 98% e 96% ottenute con dosi di zilebesiran rispettivamente di 300 mg (6 mesi), 300 mg (3 mesi) e 600 mg. Bakris ha osservato che questi cambiamenti erano correlati con la diminuzione della pressione arteriosa sistolica, osservata a 3 mesi e poi mantenuta per 6 mesi.
Per la pressione sistolica media ambulatoriale nelle 24 ore, la differenza media dei minimi quadrati rispetto al placebo a 6 mesi è stata di -11,1 mm Hg con 150 mg, -14,5 mm Hg con 300 mg (6 mesi), -14,1 mm Hg con 300 mg (3 mesi) e -14,2 mm Hg con 600 mg.
Questi risultati «supportano il potenziale per il dosaggio trimestrale o semestrale di zilebesiran sottocutaneo nel raggiungimento di un effetto farmacodinamico coerente e di un’efficace riduzione della pressione sanguigna per 6 mesi» ha concluso Bakris. «Zilebesiran è in fase di ulteriore valutazione come terapia aggiuntiva per il trattamento dell’ipertensione nello studio di fase 2 KARDIA-2, in corso».
Il dibattito tra esperti del settore
Sandra Taler, della Mayo Clinic di Rochester, moderatrice, ha osservato che il blocco dell’AGT è solo «la prima parte della catena» che poi ha effetti a valle. «Si parte proprio dall’alto. Immagino che la domanda possa essere: ci sono degli aspetti negativi in questo? C’è qualcosa di negativo nel bloccare l’intero percorso fin dall’inizio?» «No, non è stato notato alcun danno» ha risposto Bakris.
Alcuni esperti dell’AHA hanno sollevato la possibilità che l’iperkaliemia possa essere una preoccupazione, ma Bakris ha ribattuto che tale preoccupazione non ha ragione d’essere se i pazienti hanno una normale funzione renale o sono monitorati correttamente. Inoltre, come con qualsiasi farmaco che agisce sul sistema RAAS, ha consigliato, è importante che i pazienti rimangano idratati bevendo abbastanza acqua durante il giorno.
In fase di discussione, Anna F. Dominiczak, dell’Università di Glasgow (UK), si è congratulata con il team di ricerca, osservando che «questo è il primo antipertensivo funzionante di successo da un certo numero di decenni». Dominiczak ha convenuto che le riduzioni della pressione arteriosa osservate con zilebesiran sono coerenti con i dati farmacodinamici che mostrano come l’AGT sia diminuita di oltre il 90%.
Tuttavia, ci sono alcune considerazioni cliniche da fare, ha aggiunto. «Penso che sarebbe davvero interessante misurare altri componenti del sistema RAAS, ossia i percorsi molecolari a valle». L’iperkaliemia da lieve a moderata osservata nello studio «è la prova che gli effetti stanno accadendo a valle» ha osservato.
Dominiczak ha anche suggerito che il follow-up a lungo termine potrebbe esaminare se esiste un rischio di ipotensione refrattaria, probabilmente non come effetto diretto ma piuttosto come conseguenza dell’inibizione del RAAS sotto stress emodinamico.
Fonte:
Bakris G. Sustained blood pressure reduction with the RNA interference therapeutic zilebesiran: primary results from KARDIA-1, a phase 2 study in patients with hypertension. AHA 2023, Philadelphia (USA).