Miastenia gravis: confermati benefici prolungati con iniezioni sottocutanee di zilucoplan, inibitore peptidico del componente 5 del complemento
I pazienti che rispondono precocemente a zilucoplan, farmaco recentemente approvato per la miastenia gravis (MG), hanno un beneficio sostenuto fino a 60 settimane, secondo due nuove ricerche presentate a Phoenix, nel corso del meeting annuale dell’American Association of Neuromuscular Electrodiagnostic Medicine (AANEM) 2023.
«Le informazioni in questi studi sono preziose per prendere decisioni cliniche nella gestione della MG, che è una condizione autoimmune cronica che richiede l’uso a lungo termine di immunosoppressori» ha Xinli Du, assistente presso il Dipartimento di Neurologia della VCU (Virginia Commonwealth University), a Richmond, in Virginia, che non è stata coinvolta nella ricerca. «Rispetto agli immunosoppressori convenzionali, che impiegano dai 3 ai 9 mesi per far sapere se il paziente risponderà, questo è sicuramente un punto di svolta» ha aggiunto.
Recente approvazione FDA
Approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel mese di ottobre, l’inibitore peptidico mirato del componente 5 del complemento rappresenta l’unica iniezione sottocutanea autosomministrata una volta al giorno per i pazienti adulti con MG generalizzata positiva agli autoanticorpi del recettore dell’acetilcolina (AChR+).
Lo studio RAISE, multicentrico, di fase 3, controllato con placebo, ha dimostrato che zilucoplan è stato associato a un miglioramento significativo degli esiti specifici per la MG nei pazienti adulti con MG generalizzata da AChR+ da lieve a grave.
Da notare che circa il 40% dei pazienti negli studi clinici di fase 2 e 3 con zilucoplan ha avuto una risposta significativa già dalla prima settimana di trattamento. Per l’attuale analisi post hoc, la prima autrice Miriam Freimer, direttrice della Divisione dei disturbi neuromuscolari e co-direttrice della clinica della miastenia gravis presso la Ohio State University a Columbus, e colleghi hanno approfondito i risultati a lungo termine in questi pazienti nello studio di estensione in aperto RAISE-XT in corso.
Possibilità di evitare la terapia steroidea o di ridurla precocemente
In questi due studi in doppio cieco, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni sottocutanee giornaliere di 0,3 mg/kg di zilucoplan o placebo. Tra i 93 pazienti trattati con zilucoplan nei due studi, 40 (43%) sono stati identificati come ‘early responder’ in base a una riduzione di almeno tre punti rispetto al basale sulla scala MG Activities of Daily Living (MG-ADL) entro 1 settimana dal trattamento, e 31 (33%) sono stati raggruppati in base in base al fatto di avere una riduzione di almeno cinque punti alla Quantitative MG (QMG), alla settimana 1.
Di questi pazienti che hanno risposto precocemente, oltre l’80% che soddisfaceva i criteri MG-ADL e l’85% che soddisfacevano i criteri QMG hanno continuato a mostrare una risposta al trattamento a ogni valutazione fino alla settimana 60 nello studio in aperto RAISE-XT. Inoltre, i responder alla settimana 1 hanno mantenuto la loro risposta per l’88,1% del tempo totale di trattamento nel gruppo MG-ADL e per l’88,8% del tempo totale di trattamento nel gruppo QMG, con una durata mediana del trattamento con zilucoplan di 450 giorni.
Da sottolineare che gli early responder della settimana 1 non hanno avuto differenze significative rispetto alla popolazione complessiva dello studio. I partecipanti avevano un’età media di 49,6 anni contro i 52,9 anni della popolazione complessiva. Circa il 40% dei pazienti in entrambi gli studi erano uomini e il 60%-64% apparteneva alla classe di malattia III valutata secondo i criteri della MG Foundation of America.
«È molto soddisfacente vedere una risposta così elevata da parte dei rapid responders. Ciò significa che alcuni pazienti possono essere in grado di evitare gli steroidi o essere in grado di ridurli più velocemente rispetto ad altri trattamenti accettati per la MG» ha detto Freimer.
Riduzione dell’affaticamento
In un’analisi post hoc separata di pazienti che sono entrati in RAISE-XT, i ricercatori hanno valutato gli effetti a lungo termine di zilucoplan sull’affaticamento. Miglioramenti in tal senso erano già evidenti alla fine dello studio RAISE, con la variazione della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al basale nell’affaticamento valutata dopo 12 settimane con il T-score Neuro-QOL di -6,26 per zilucoplan (n = 86) rispetto a un aumento di 2,65 per il placebo (n = 88; Differenza LSM, -3,61; P nominale = 0,0060).
I pazienti che hanno ricevuto placebo nello studio RAISE sono stati in grado di passare a zilucoplan nello studio in aperto RAISE-XT e, tra coloro che lo hanno fatto, l’affaticamento, misurato nei T-score, è migliorato significativamente entro 1 settimana dal passaggio. L’affaticamento è ulteriormente migliorato fino alla settimana 16 in termini di punteggi T per i gruppi switch da placebo e zilucoplan e i miglioramenti nei punteggi sono stati mantenuti fino alla settimana 60 (variazione media rispetto al basale RAISE, rispettivamente -10,71 [n = 42] e -9,15 [n = 42].
«L’affaticamento è una sfida per i pazienti con MG generalizzata. Zilucoplan ha migliorato in modo significativo e clinicamente significativo l’affaticamento miastenico rispetto al placebo durante RAISE» riferiscono i ricercatori. «Ulteriori miglioramenti sono stati osservati durante RAISE-XT e sono stati mantenuti fino a 60 settimane di trattamento» aggiungono.
Favorevole profilo di sicurezza e maneggevolezza
Zilucoplan ha continuato a mostrare un profilo di sicurezza favorevole nello studio RAISE-XT ed è stato ben tollerato a lungo termine. Le reazioni avverse più comuni (10% o più) nei pazienti con MG generalizzata sono state reazioni al sito di iniezione, infezione del tratto respiratorio superiore e diarrea.
Sebbene anche altre terapie siano recentemente entrate nel mercato per la MG generalizzata, si tratta di infusioni endovenose o sottocutanee che richiedono la somministrazione da parte di un operatore sanitario. «Questo farmaco autosomministrato consente ai pazienti di essere più indipendenti e possono persino viaggiare poiché non dipendono da un centro di infusione» ha osservato Freimer.
Tuttavia, similmente agli altri inibitori del complemento, zilucoplan comporta un rischio di infezione, in particolare di meningite, ha osservato Du. «Sono necessari un protocollo di vaccinazione contro la meningite complementare e un attento monitoraggio per i segni di infezione» ha detto. Peraltro, ha aggiunto, «i benefici dell’azione rapida mostrati già dalla settimana 1 sono impressionanti e potenzialmente aprono la porta all’uso di zilucoplan come terapia aggiuntiva nella crisi di MG».
Fonte: American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM) 2023, Phoenix (USA).