Chemioimmunoterapia efficace nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in stadio avanzato con metastasi cerebrali non trattate
Nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in stadio avanzato con metastasi cerebrali non trattate in precedenza e che non presentano sintomi neurologici o sono asintomatici quando trattati con una terapia medica, l’immunochemioterapia con atezolizumab in associazione a carboplatino e pemetrexed è efficace a livello intracranico e sistemico, con un profilo di sicurezza accettabile. Sono i risultati dell’analisi finale dei dati dello studio di fase 2 ATEZO-BRAIN, pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.
Complessivamente, a 12 mesi, si è osservato un tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 62,2%, superiore a quello atteso, che era del 50% (intervallo di credibilità [Crl] al 95% 47,1%-76,2%).
Con un follow-up mediano di 31 mesi, la PFS mediana intracranica è risultata di 6,9 mesi, con un tasso complessivo di risposta intracranica del 42,7% (CrI al 95% 28,1% – 57,9%), mentre la PFS mediana sistemica è risultata di 8,9 mesi, con un tasso di risposta complessivo del 45% (Crl al 95% 28,1 – 57,9). Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento (17 su 40), il tasso di risposta parziale intracranica confermata è risultato del 70,6% e quello di risposta completa del 29,4% secondo i criteri del Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM).
«Avviare la terapia sistemica con la chemioimmunoterapia nei pazienti con metastasi cerebrali non trattate si è dimostrata una strategia sicura e ha prodotto risposte intracraniche e sistemiche rilevanti, concordanti nella maggioranza dei pazienti. Quando la malattia è progredita a livello cerebrale, la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta a una radioterapia cerebrale di salvataggio», scrivono Ernest Nadal deòl’Hospitalet de Llobregat, di Barcellona, e gli altri autori. «Abbiamo osservato che la chemioimmunoterapia ha permesso di ritardare la radioterapia panencefalica senza peggiorare la qualità di vita e lo stato neurologico», aggiungono.
Risposte intracraniche e sistemiche rilevanti
Nell’intera popolazione in studio, le migliori risposte a livello intracranico, valutate secondo i criteri del RANO-BM, includevano un 12,5% di risposte complete, un 30% di risposte parziali e un 42,5% di stabilizzazioni della malattia, mentre il 13% dei pazienti è andato incontro a progressione della malattia (il 2,5% non era valutabile).
La mediana della durata della risposta (DOR) è risultata di 14 mesi (IC al 95% 10-non raggiunto [NR]).
Per quanto riguarda le risposte sistemiche, valutate secondo i criteri RECIST 1.1, il tasso di risposta complessivo (ORR) è risultato del 45% (Crl al 95% 28,1%-57,9%). La maggior parte delle risposte sono state risposte parziali (42,5%) e le migliori risposte sistemiche complessive sono state risposte complete (2,5% dei casi), stabilizzazioni della malattia (40%) e progressioni di malattia (10%); nel 5% dei casi le risposte non erano valutabili. La mediana della DOR è risultata di 11,9 mesi (IC al 95% 8,9-NR).
Lo studio ATEZO-BRAIN
Lo studio ATEZO-BRAIN (NCT03526900) è un trial a braccio singolo, in aperto, che ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumore del polmone non a piccole cellule con istologia non squamosa, in stadio IV e con metastasi cerebrali non trattate in precedenza. I pazienti con metastasi cerebrali, arruolati in 13 centri in Spagna, non dovevano presentare sintomi neurologici o essere in terapia con anticonvulsivanti. Era consentita una terapia con desametasone a una dose massima di 4 mg al giorno. Inoltre, i partecipanti dovevano avere un performance status ECOG di 0 o 1 (35% e 65%, rispettivamente) e una o più lesioni misurabili di almeno 10 mm.
Erano esclusi dall’arrolamento i pazienti che presentavano mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK, carcinomatosi leptomeningea o metastasi nel tronco encefalico nel midollo o lesioni che causano idrocefalo ostruttivo. Inoltre, erano esclusi i soggetti con tumori maligni diagnosticati nei 3 anni precedenti l’ingresso nello studio, con epatite B o C, positivi all’HIV o che erano già stati trattati con inibitori dei checkpoint immunitari.
I partecipanti sono stati sottoposti a poi trattati conpremedicazione con acido folico, vitamina B12 e desametasone e trattati con atezolizumab alla dose di 1200 mg per via endovenosa una volta ogni 3 settimane, in combinazione con carboplatino e pemetrexed per 4-6 cicli. Successivamente, sono stati somministrati atezolizumab e pemetrexed di mantenimento fino al completamento di 2 anni di terapia o fino al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, alla progressione della malattia, alla decisione del paziente di interrompere o al ritiro del consenso. In totale, tre pazienti hanno completato i 2 anni di trattamento.
Il numero mediano di cicli di trattamento effettuati con atezolizumab e pemetrexed è risultato pari a 8 e quello mediano di cicli di carboplatino pari a 4.
Gli endpoint primari erano la PFS a 12 settimane e l’incidenza degli eventi di grado 3 o superiore durante le prime 9 settimane. Gli endpoint secondari comprendevano l’ORR, la DOR, il tempo dalla prima risposta completa o parziale (CR/PR) documentata alla progressione della malattia o alla morte del paziente e la sopravvivenza globale (OS).
Caratteristiche dei pazienti
I partecipanti avevano un’età mediana di 62,6 anni (range inter quartile, IQR, 11,5), la maggior parte era rappresentata da uomini (72,5%) e tutti erano bianchi.
I pazienti erano per lo più fumatori (57,5%), mentre circa un quarto erano ex fumatori (27,5%) e una percentuale inferiore non aveva mai fumato (15,0%).
L’istologia primaria del tumore era rappresentata nella quasi totalità dei casi dall’adenocarcinoma polmonare (97,5%). Inoltre, un quarto dei partecipanti presentava un tumore con espressione di PD-L1 almeno del 50%, un quarto un’espressione del biomarcatore compresa fra l’1% -e il 49%. Il 45% dei pazienti non esprimeva il recettore e per il 5% lo stato di PD-L1 era sconosciuto.
Al basale, la maggior parte dei partecipanti (55%) era in trattamento con corticosteroidi. Quasi tutti i pazienti presentavano metastasi cerebrali sincrone (92,5%) e solo una piccola percentuale presentava metastasi metacrone (7,5%), Il numero mediano di lesioni cerebrali per paziente era pari a cinque (range: 1-20) e il numero mediano di lesioni cerebrali target pari a uno (range: 1-4).
Sopravvivenza globale di circa un anno
L’OS mediana è risultata di 11,8 mesi (IC al 95% 7,6-16,9) e i tassi stimati di OS a uno e 2 anni sono risultati rispettivamente del 50% (IC al 95% 36,7%-68,2%) e 27,5% (IC al 95% 16,6%-45,5%).
Al momento della progressione intracranica, il 60% dei pazienti è stato trattato con radioterapia cerebrale: 16 pazienti sono stati sottoposti a radioterapia panencefalica e otto a radiochirurgia stereotassica. Il tempo mediano alla radioterapia cerebrale è stato di 10,9 mesi (IC al 95% 7,8-15,9).
La mediana della sopravvivenza libera da eventi è stata di 7,6 mesi (IC al 95% 5,5-10,9) dall’inizio dello studio all’inizio della radioterapia cerebrale o al decesso.
Un’analisi esplorativa ha dimostrato che i risultati di ORR stati coerenti indipendentemente dal trattamento con corticosteroidi. Infatti, l’ORR intracranico è risultato del 50,0% per i pazienti trattati con corticosteroidi, a fronte del 38,9% per quelli non trattati con corticosteroidi, mentre l’ORR sistemico è risultato rispettivamente 52,6% del 44,4%.
Inoltre, non sono state osservate differenze significative di OS a seconda dell’espressione di PD-L1; tuttavia, nei 20 pazienti con un’espressione di PD-L1 pari o superiore all’1% il tasso di OS a 2 anni è risultato del 40,0% (IC al 95% 23,4%-68,4%), contro 16,7% (IC al 95% 5,9%-46,8%) nei 18 con espressione di PD-L1 inferiore all’1%.
Profilo di sicurezza accettabile
Riguardo alla sicurezza, il profilo del trattamento è risultato accettabile, scrivono gli autori.
Le tossicità neurologiche sono state per lo più di grado 1, ma cefalea, insonnia, ansia ed edema cerebrale si sono estati con grado 2 in un paziente per ciascun evento. Gli eventi neurologici comuni di grado 1 sono stati cefalea (20%), vertigini (10%) e alterazioni a livello del sistema nervoso centrale (7,5%), mentre gli eventi avversi di grado 3 comprendevano alterazioni del sistema nervoso centrale (5%) e convulsioni (5,%). In un paziente sono state segnalate allucinazioni di grado 4 e un paziente ha manifestato neutropenia febbrile e sepsi di grado 5, che sono state correlate alla chemioterapia.
Eventi di grado 3/4 correlati al trattamento si sono manifestati nel 70% dei pazienti e il 17,5% è stato considerato serio, tra cui lesioni renali acute (due casi), polmonite (due casi), nefrite (un caso), embolia polmonare (un caso) e neutropenia febbrile (un caso).
Bibliografia
E. Nadal, et al. Phase II trial of atezolizumab combined with carboplatin and pemetrexed for patients with advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer with untreated brain metastases (Atezo-Brain, GECP17/05). J Clin Oncol. Published online August 21, 2023. doi:10.1200/JCO.22.02561. Link