Ipertensione arteriosa polmonare: dal congresso ERS arrivano nuovi dati a supporto del potenziale di sotatercept
Al congresso ERS sono stati presentati nuovi studi sul possibile impiego di sotatercept, il nuovo inibitore biologico del segnale dell’attivina messo a punto da MSD, per adulti affetti da Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) (Gruppo 1 dell’OMS).
Una nuova analisi post-hoc esplorativa dei dati relativi al cateterismo del cuore destro e all’ecocardiografia dei pazienti dello studio di fase 3 STELLAR ha mostrato come i pazienti in trattamento con sotatercept per 24 settimane in aggiunta alla terapia di base, hanno ridotto significativamente le dimensioni del cuore destro e migliorato la funzione ventricolare destra e lo stato emodinamico. Questa analisi è stata oggetto di una presentazione orale, con pubblicazione simultanea sull’European Respiratory Journal. È stata inoltre presentata un’analisi preliminare dello studio di estensione in aperto di Fase 3 SOTERIA, che rappresenta l’analisi più lunga ad oggi disponibile sulla sicurezza e sull’efficacia di sotatercept.
“C’è un urgente bisogno di nuovi approcci per gestire la PAH, una malattia rara, progressiva e ad alto rischio di mortalità”, ha affermato Eliav Barr, Senior Vice President e capo dello sviluppo clinico globale, direttore medico dei Merck Research Laboratories. “Questi ultimi dati si basano sui risultati di efficacia clinicamente significativi dello studio STELLAR e supportano la nostra convinzione che sotatercept abbia il potenziale per trasformare il trattamento della PAH. La PAH può mettere a dura prova il cuore e portare ad un’eventuale insufficienza cardiaca destra. Siamo quindi particolarmente fiduciosi dell’analisi esplorativa di STELLAR che mostra come il trattamento con sotatercept abbia ridotto le dimensioni del cuore destro e migliorato la funzionalità”.
I risultati preliminari di efficacia dello studio STELLAR, in cui sotatercept in aggiunta alla terapia di base ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante a 24 settimane nella distanza percorsa a piedi in 6 minuti, e in otto dei nove endpoint secondari, sono stati presentati all’ACC.2023/WCC e pubblicati sul The New England Journal of Medicine. MSD ha presentato domanda per l’approvazione regolatoria di sotatercept alla Food and Drug Administration e prevede di presentare richieste ad altre agenzie regolatorie in tutto il mondo.
All’ERS 2023 sono stati presentati nove studi sulla PAH sponsorizzati da MSD. Questi includono una presentazione orale di un modello sanitario della popolazione che mostra i dati dello studio STELLAR sull’impatto a lungo termine di sotatercept sulla morbilità e mortalità nei pazienti con PAH (#OA740).
Risultati dell’analisi emodinamica ed ecocardiografica dello studio STELLAR (Abstract #3111)
Un’analisi post-hoc esplorativa dello studio STELLAR ha valutato gli effetti di sotatercept su parametri emodinamici selezionati e sulla funzione del ventricolo destro (RV). Lo studio STELLAR ha arruolato 323 pazienti adulti affetti da PAH, randomizzati a ricevere sotatercept (n=163) o placebo (n=160), in aggiunta alla terapia di base. I partecipanti con dati disponibili alle visite di screening e alla settimana 24 sono stati inclusi in queste analisi post-hoc, che hanno riportato dati emodinamici di 298 partecipanti e dati ecocardiografici di 275 partecipanti, che rappresentano rispettivamente il 92% e l’85% dei partecipanti totali. Nell’analisi, dopo 24 settimane, sotatercept è stato associato a miglioramenti significativi in alcune misure dello stato emodinamico e della funzione ventricolare destra.
I risultati di questa analisi esplorativa hanno mostrato come il trattamento con sotatercept rispetto al placebo abbia portato a miglioramenti significativi (tutti p<0,0001) rispetto al basale nella pressione arteriosa polmonare media (mPAP) (-13,9 mmHg), compliance dell’arteria polmonare (PAC) (0,58 mL mmHg-1), resistenze vascolari polmonari (PVR) (−254,8 dyn·s·cm−5), pressione atriale destra media (−2,7 mmHg), saturazione di ossigeno venoso misto (3,84%), elastanza dell’arteria polmonare (−0,42 mmHg mL−1 battito−1), efficienza cardiaca (0,48 ml di battito−1 mmHg−1), lavoro del ventricolo destro (VD) (−0,85 L min−1 mmHg−1) e potenza del ventricolo destro (−32,70 mmHg·L min−1). I dati ecocardiografici hanno mostrato miglioramenti nel rapporto tra l’escursione sistolica del piano anulare tricuspidale e la pressione sistolica dell’arteria polmonare (TAPSE/sPAP; 0,12 mm mmHg−1), nelle aree del ventricolo destro telesistolico e telediastolico (rispettivamente −4,39 cm2 e −5,31 cm2), rigurgito tricuspidale e variazione dell’area frazionaria del ventricolo destro (2,04% p<0,050). Non sono stati osservati cambiamenti significativi tra i gruppi rispetto al basale per TAPSE (tricuspid annular plane excursion), frequenza cardiaca, gittata cardiaca/indice cardiaco o volume sistolico/indice del volume sistolico.
“Nonostante le terapie disponibili, la PAH rimane incurabile, con elevata morbilità e mortalità, evidenziando l’urgente necessità di trattamenti innovativi che mirano a nuovi approcci”, ha affermato la dott.ssa Vallerie McLaughlin, professoressa di medicina e direttrice del Programma di Ipertensione Polmonare, Divisione di medicina cardiovascolare, Università del Michigan ad Ann Arbor. “Sotatercept è il primo inibitore del segnale dell’attivina con il ruolo di modulare la proliferazione vascolare alla base della PAH. Pur riconoscendo la natura esplorativa di questi risultati, questa è la prima evidenza clinica che mostra come sotatercept possa avere un impatto positivo su alcune misure della funzione e delle dimensioni del cuore destro. Questi dati sono incoraggianti e supportano ulteriormente i risultati primari dell’analisi dello studio STELLAR, sottolineando il potenziale di sotatercept nello svolgere un ruolo fondamentale nel trattamento della PAH”.
SOTERIA disegno dello studio e dati (Abstract #OA739)
SOTERIA (NCT04796337) è uno studio di estensione in aperto in corso che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia a lungo termine di sotatercept quando aggiunto alla terapia di base per il trattamento della PAH, in pazienti che hanno completato precedenti studi su sotatercept senza interruzione anticipata. L’obiettivo primario di SOTERIA è valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine. L’obiettivo secondario è valutare l’efficacia continua di sotatercept, misurata mediante test del cammino in 6 minuti (6MWD), frammento amino-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP), Classe Funzionale OMS, resistenze vascolari polmonari (PVR), sopravvivenza globale e punteggio del rischio francese semplificato.
“Lo studio SOTERIA ci fornisce informazioni importanti sulla sicurezza e sull’efficacia a lungo termine di sotatercept“, ha affermato la dott.ssa Ioana Preston, direttrice del Centro per l’Ipertensione Polmonare e professore associato della Tufts University School of Medicine. “Questi risultati supportano la potenziale durabilità del beneficio clinico e della sicurezza di sotatercept per il trattamento della PAH”.
Al momento della chiusura dei dati al 20 aprile 2023, erano 409 i partecipanti registrati nello studio SOTERIA. Tutti i partecipanti sono stati valutati per la sicurezza. La durata mediana dell’esposizione a sotatercept è stata di 462 giorni (intervallo: 21-1762 giorni), inclusa qualsiasi esposizione a sotatercept durante gli studi originari. 143 partecipanti hanno aggiunto sotatercept al placebo (standard of care). In quest’ultimo gruppo la durata mediana dell’esposizione a sotatercept è stata di 189 giorni.
Sotatercept è stato ben tollerato e il profilo di sicurezza è stato simile a quello degli studi precedenti. Il 98,5% dei partecipanti era in trattamento al momento dell’analisi ad interim. Gli eventi avversi legati al trattamento (TEAE) si sono verificati nell’81,7% (n=334/409) dei partecipanti. TEAE gravi si sono verificati nel 19,3% dei partecipanti, ma solo una piccola percentuale, 1,5% (n=6/409), ha portato all’interruzione del trattamento o alla morte, 1,0% (n=4/409). Inoltre, il 22,7% (n=93/409) dei partecipanti ha manifestato un evento di telangiectasia, lo 0% ha avuto un evento di telangiectasia grave, lo 0% ha interrotto il trattamento e l’1% ha subito riduzioni o sospensioni della dose a causa della telangiectasia. Sono stati rilevati eventi di peggioramento clinico. 7 partecipanti (1,7%) hanno riscontrato 9 eventi di peggioramento clinico.
I miglioramenti nelle misure di efficacia clinica ottenuti alla settimana 24 nello studio SOTERIA sono stati mantenuti a 1 anno durante il periodo in aperto. Centotrentuno partecipanti che hanno raggiunto un anno di terapia in SOTERIA sono stati valutati per l’efficacia ad un anno; la maggior parte di questi partecipanti arrivava dagli studi su sotatercept di fase 2 e dagli studi PULSAR e SPECTRA. La variazione media (SD) rispetto al basale alla settimana 24 in 6MWD (20,2 ±66,5 m) e NT-proBNP (-374,9 ±1479,4 pg/mL) è stata ampiamente mantenuta a un anno (10,9 ±73,6 m e -227,2 ±1580,1 pg/mL , rispettivamente). La percentuale di partecipanti che hanno migliorato o mantenuto la CF II dell’OMS rispetto al basale alla settimana 24 (77,2%) era simile a quella a un anno (76,3%). Il 30,1% dei partecipanti ha raggiunto un basso punteggio di rischio francese (WHO-FC I/II, 6MWD >440 m, NT-proBNP <300 pg/mL) alla settimana 24 e il 37,4% a un anno.
Sono stati documentati anche i cambiamenti nella terapia di base della PAH per tutti i partecipanti. Dei partecipanti trattati con prostaciclina, 29/272 (10,7%) hanno avuto riduzioni della dose di prostaciclina. Dei partecipanti trattati con prostaciclina in infusione, 22/154 (14,3%) hanno avuto riduzioni della dose di prostaciclina. Dei partecipanti trattati con altre terapie per la PAH, 21/406 (5,2%) hanno avuto diminuzioni della dose di altre terapie per la PAH e 19/406 (4,6%) hanno avuto un aumento della dose di altre terapie per la PAH. Al 20 aprile 2023, 8 partecipanti avevano interrotto completamente le prostacicline.
“I nuovi dati presentati al Congresso della European Respiratory Society mostrano una grande efficacia clinica di sotatercept nei pazienti con Ipertensione Arteriosa Polmonare. Questa molecola è il primo ed unico inibitore del segnale dell’attivina che ha il potenziale di riequilibrare la proliferazione cellulare disregolata che si ritiene essere il primum movens della malattia vascolare polmonare” ha dichiarato il Dr. Stefano Ghio (Direttore ff dell’UOC Cardiologia 1 della Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia). “I nuovi dati mostrano che il trattamento con sotatercept migliora in modo significativo la funzione del cuore destro, la cui capacità di pompare sangue nei vasi polmonari malati è la principale determinante della sopravvivenza di questi pazienti. Inoltre, il miglioramento clinico dopo sotatercept dura nel tempo e si associa ad una riduzione delle altre terapie assunte dai pazienti, a riprova del fatto che la terapia con sotatercept è in grado di agire sui veri meccanismi patogenetici alla base dell’ipertensione arteriosa polmonare.
Informazioni sull’Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)
La PAH è una malattia rara dei vasi sanguigni, progressiva e ad alto rischio di mortalità, caratterizzata dalla costrizione delle piccole arterie polmonari e da un’elevata pressione sanguigna nella circolazione polmonare. Si stima che circa 40.000 persone negli Stati Uniti siano affette da PAH. Per molti pazienti la malattia progredisce rapidamente. La PAH provoca uno sforzo significativo sul cuore, portando a una limitazione dell’attività fisica, insufficienza cardiaca e ridotta aspettativa di vita. Il tasso di mortalità a cinque anni per i pazienti con PAH è di circa il 43%.
Informazioni su sotatercept
Sotatercept è un potenziale inibitore biologico sperimentale del segnale dell’attivina, first in class, in fase di studio per il trattamento della PAH (Gruppo 1 dell’OMS). La PAH è una malattia rara causata, in parte, dall’iperproliferazione delle cellule nelle pareti arteriose del polmone, che porta a restringimento e costrizione anomala dei vasi polmonari. Nei modelli preclinici, è stato dimostrato che sotatercept modula la proliferazione delle cellule vascolari, invertendo il rimodellamento vascolare e del ventricolo destro.
Oltre a STELLAR e SOTERIA, il programma di sviluppo clinico di sotatercept comprende numerosi studi di Fase 2 e 3 su un ampio spettro di pazienti. Sono in corso studi su pazienti adulti affetti da PAH (Gruppo 1 dell’OMS) a rischio intermedio o alto di progressione della malattia o mortalità, nonché su pazienti con ipertensione polmonare dovuta a malattia del cuore sinistro (Gruppo 2 dell’OMS).
MSD detiene i diritti di esclusiva su sotatercept nell’area dell’Ipertensione Polmonare grazie all’acquisizione di Acceleron Pharma Inc. Sotatercept è oggetto di un accordo commerciale con Bristol Myers Squibb.