Pembrolizumab in combinazione alla chemioterapia prima dell’intervento chirurgico e poi come singolo agente dopo la chirurgia è una nuova opzione per il tumore al polmone
Nel tumore del polmone in stadio precoce, l’immunoterapia con pembrolizumab, prima e dopo l’intervento chirurgico, riduce del 28% il rischio di morte e migliora la sopravvivenza globale, con il 71% dei pazienti vivi a 3 anni. Lo dimostrano i risultati dello studio di Fase 3 KEYNOTE-671 che ha valutato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, come regime terapeutico perioperatorio, che prevede il trattamento prima della chirurgia (neoadiuvante) e dopo la chirurgia (adiuvante), dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) di stadio II, IIIA o IIIB resecabili. I nuovi dati sono presentati per la prima volta nella sessione proffered paper del Congresso 2023 della European Society for Medical Oncology (ESMO) (abstract #LBA56).
Alla seconda analisi ad interim prevista con un follow-up mediano di 36,6 mesi (intervallo 18,8 – 62,0), pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia seguito da pembrolizumab come singolo agente dopo la resezione chirurgica ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (OS), riducendo il rischio di morte del 28% (HR=0,72 [95% CI, 0,56-0,93]; one-sided p=0,00517) nei pazienti con NSCLC resecabile di stadio II, IIIA o IIIB rispetto a placebo neoadiuvante più chemioterapia seguito da placebo adiuvante, indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Nei pazienti trattati con il regime a base di pembrolizumab, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta (95% CI, NR-NR) rispetto a 52,4 mesi (95% CI, 45,7-NR) nei pazienti trattati con il regime chemioterapia-placebo. I tassi di OS a 36 mesi erano del 71,3% per i pazienti trattati con il regime pembrolizumab rispetto al 64,0% per quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo.
Come già annunciato, lo studio KEYNOTE-671 ha soddisfatto il secondo endpoint primario di sopravvivenza libera da eventi (EFS) alla prima analisi ad interim. A questa seconda analisi, è stato mantenuto il beneficio di EFS osservato nell’analisi precedente e il braccio pembrolizumab ha migliorato la EFS mediana di circa 2,5 anni rispetto al braccio placebo-chemioterapia (47,2 mesi [95% CI, 32,9-NR] versus 18,3 mesi [95% CI, 14,8-22,1], rispettivamente; HR=0,59 [95% CI, 0,48-0,72]). I tassi di EFS a 36 mesi erano del 54,3% nei pazienti trattati con il regime pembrolizumab rispetto al 35,4% in quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo.
“I risultati dello studio KEYNOTE-671 rappresentano un importante passo in avanti e permetteranno di migliorare i risultati terapeutici dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile – spiega Silvia Novello, Ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Torino e Responsabile Oncologia Polmonare all’Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano -. Pembrolizumab più chemioterapia prima dell’intervento chirurgico e a seguire come singolo agente dopo la chirurgia ha il potenziale per diventare una strategia fondamentale che può modificare la storia di questa neoplasia in stadio precoce, aumentandone significativamente le possibilità di cura”. “Nel 2022, in Italia, sono stati stimati circa 44mila nuovi casi di tumore del polmone – continua la Prof.ssa Novello -e c’è ancora un forte bisogno clinico insoddisfatto per questi pazienti perché, anche quando la malattia è diagnosticata in fase iniziale, i tassi di recidiva dopo la chirurgia restano elevati e anche su questo lo schema dello studio KEYNOTE-671 ha dimostrato un impatto significativo. Il regime a base di pembrolizumab, prima e dopo l’intervento chirurgico, riduce significativamente il rischio di morte del 28% rispetto alla chemioterapia preoperatoria, indipendentemente dall’espressione di PD-L1”.
“Con questi dati di sopravvivenza senza precedenti dello studio KEYNOTE-671, pembrolizumab è la prima e unica terapia anti-PD-1/L1 che dimostra un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale come trattamento neoadiuvante e adiuvante rispetto al regime con placebo e chemioterapia nel tumore del polmone non a piccole cellule resecabile”, dichiara il dott. Marjorie Green, Vicepresidente senior e Direttore di late-stage oncology, global clinical development, MSD Research Laboratories. “Mentre pembrolizumab si è affermato come trattamento fondamentale di alcuni tumori del polmone avanzati, questi risultati di sopravvivenza globale supportano il ruolo di pembrolizumab nei pazienti con stadi iniziali di malattia, che hanno necessità di nuove opzioni terapeutiche che possano aiutarli a vivere più a lungo”.
MSD ha annunciato precedentemente che, sulla base dei risultati di OS e EFS dello studio KEYNOTE-671, la Food and Drug Administration (FDA) americana ha approvato pembrolizumab per il trattamento dei pazienti con NSCLC resecabile (tumori di ≥4 cm o linfonodi positivi) in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante e poi continuato come singolo agente nel trattamento adiuvante dopo la chirurgia.
MSD ha un ampio programma di sviluppo clinico nel tumore del polmone e sta portando avanti diversi studi registrativi, con ricerche dirette a stadi precoci della malattia e a nuove combinazioni. Gli studi principali negli stadi iniziali del NSCLC e del tumore del polmone a piccole cellule (SCLC) comprendono KEYNOTE-671, KEYNOTE-091, KEYNOTE-867, KEYLYNK-012, KEYLYNK-013 e KEYVIBE-006.
Come annunciato, i dati che riguardano più di 15 tipi diversi di tumori del vasto portafoglio oncologico e della pipeline investigativa di MSD saranno presentati al Congresso 2023 di ESMO.
Lo studio KEYNOTE-671 e i nuovi dati
KEYNOTE-671 è uno studio randomizzato di Fase 3 in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT03425643) per la valutazione di pembrolizumab in combinazione con chemioterapia neoadiuvante, seguito da chirurgia e trattamento adiuvante con pembrolizumab come singolo agente rispetto a placebo più chemioterapia neoadiuvante, seguito da resezione e placebo adiuvante, nei pazienti con NSCLC non resecabile di stadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) (secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee on Cancer [AJCC] Cancer Staging Manual). I duplici endpoint primari dello studio sono EFS, secondo RECIST v1.1 in base alla valutazione del ricercatore, e OS. I principali endpoint secondari comprendono la risposta patologica completa (pCR) e la risposta patologica maggiore (mPR). Lo studio ha arruolato 797 pazienti randomizzati (1:1) a ricevere:
- Pembrolizumab (200 mg endovenoso [IV] ogni tre settimane [Q3W]) più chemioterapia con cisplatino (cisplatino [75 mg/m2, IV; somministrato il Giorno 1 di ogni ciclo] e gemcitabina [1,000 mg/m2, IV; somministrata i Giorni 1 e 8 di ogni ciclo] o pemetrexed [500 mg/m2, IV; somministrato il Giorno 1 di ogni ciclo]) per quattro cicli come terapia neoadiuvante prima della chirurgia. Nelle 4-12 settimane dopo la chirurgia, pembrolizumab (200 mg) è stato somministrato ogni tre settimane per 13 cicli, oppure;
- Placebo (soluzione salina IV Q3W) più chemioterapia (cisplatino [75 mg/m2, IV; somministrato il Giorno 1 di ogni ciclo] e gemcitabina [1,000 mg/m2, IV; somministrata i Giorni 1 e 8 di ogni ciclo] o pemetrexed [500 mg/m2, IV; somministrato il Giorno 1 di ogni ciclo]) per quattro cicli come terapia neoadiuvante prima della chirurgia. Nelle 4‑12 settimane dopo la chirurgia, è stato somministrato placebo ogni tre settimane per 13 cicli.
Gli eventi avversi derivanti dal trattamento (TRAEs) di Grado ≥3 si sono verificati nel 45,2% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab e nel 37,8% dei pazienti trattati con il regime chemioterapia-placebo. I TRAEs hanno causato l’interruzione di tutti i trattamenti dello studio nel 13,6% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab e nel 5,3% di quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo. Gli AEs derivanti dal trattamento hanno portato alla morte nell’1,0% dei pazienti trattati con il regime pembrolizumab e nello 0,8% di quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Il tumore del polmone
Il tumore del polmone è la principale causa di morte a livello mondiale. Solo nel 2020, si sono verificati più di 2,2 milioni di nuovi casi e circa 1,8 milioni di decessi per tumore del polmone a livello globale. Il tumore del polmone non a piccole cellule è il tipo più comune e rappresenta circa l’81% di tutti i casi. Negli Stati Uniti, la sopravvivenza globale a cinque anni dei pazienti con tumore del polmone è del 25%, che costituisce un miglioramento del 21% negli ultimi cinque anni. Il miglioramento dei tassi di sopravvivenza è dovuto in parte al progresso delle procedure diagnostiche e chirurgiche, ma anche all’introduzione di nuove terapie. Tuttavia, i tassi di screening, diagnosi precoce e progressi terapeutici rimangono un’importante esigenza insoddisfatta, dato che il 44% dei casi di tumore del polmone viene diagnosticato in fase avanzata. Solo il 5,8% delle persone eleggibili negli Stati Uniti si è sottoposto allo screening per il tumore del polmone.
La ricerca di MSD nel tumore del polmone
MSD porta avanti la ricerca finalizzata alla trasformazione del trattamento del tumore del polmone, con l’obiettivo di migliorare i risultati dei pazienti affetti da questa malattia mortale. Con circa 200 studi clinici che valutano più di 36.000 pazienti in tutto il mondo, MSD è all’avanguardia nella ricerca sul tumore del polmone. Nel NSCLC, pembrolizumab ha sei approvazioni negli Stati Uniti ed è approvato per la malattia avanzata in più di 95 Paesi. Tra le attività di ricerca di MSD vi sono studi incentrati sulla valutazione di pembrolizumab negli stadi precoci del tumore del polmone e sull’identificazione di nuove combinazioni e coformulazioni con pembrolizumab.
Il programma clinico di MSD nei tumori in fase iniziale
Diagnosticare il tumore in fase iniziale può offrire ai pazienti una maggiore sopravvivenza a lungo termine. Numerosi tumori vengono considerati maggiormente trattabili e potenzialmente curabili negli stadi iniziali della malattia. Sulla base della profonda comprensione del ruolo di pembrolizumab nei tumori in stadio avanzato, MSD sta valutando pembrolizumab negli stadi iniziali della malattia, con circa 20 studi registrativi in corso in diversi tipi di tumori.