Carcinoma uroteliale avanzato: la combinazione enfortumab vedotin-pembrolizumab migliora la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia
Il trattamento con la combinazione del coniugato anticorpo-farmaco (ADC) enfortumab vedotin e l’anti-PD-1 pembrolizumab porta a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, non trattati in precedenza e idonei alla chemioterapia a base di platino. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 KEYNOTE-A39/EV-302 (NCT04223856), che ha dunque centrato entrambi i suoi endpoint primari.
In base alla valutazione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati, nell’analisi ad interim l’OS ha superato il limite di efficacia prespecificato.
Per quanto riguarda la sicurezza, i risultati sono apparsi coerenti con i dati precedentemente riportati per la combinazione dei due agenti in pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico non idonei al cisplatino.
«I risultati di questo studio chiave di fase 3 sono altamente incoraggianti e hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza statisticamente significativo per la combinazione di pembrolizumab con il coniugato anticorpo-farmaco enfortumab vedotin in pazienti eleggibili o non eleggibili al cisplatino con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattati in precedenza», ha dichiarato in un comunicato stampa Eliav Barr, capo dello sviluppo clinico globale e direttore medico dei Merck Research Laboratories.
Studio che può cambiare la pratica clinica
«Ogni anno, in tutto il mondo vengono segnalati oltre 200.000 decessi dovuti al carcinoma uroteliale, dato che lo rende una delle principali cause di morbilità e mortalità», ha ricordato l’autore principale dello studio EV-302, Thomas Powles, professore di oncologia genitourinaria alla Queen Mary University di Londra, direttore del Barts Cancer Center di Londra. «I risultati principali dello studio EV-302 sono incoraggianti per i pazienti con un carcinoma uroteliale in stadio avanzato, che è un tumore aggressivo e associato a esiti devastanti».
«Questo studio ha il potenziale di cambiare la pratica clinica e fornire un nuovo standard di cura per la terapia di prima linea del tumore della vescica», ha affermato Roger Dansey, direttore della R&S di Seagen (l’azienda che sta sviluppando il farmaco in combinazione con Astellas). Dansey ha aggiunto che i dati completi del trial saranno presentati in uno dei prossimi congressi del settore e condivisi con le autorità regolatorie, al fine di poter offrire questo trattamento ai pazienti il più presto possibile.
Combinazione già approvata per i pazienti non idonei al cisplatino
Lo scorso aprile, la Food and Drug Administration ha concesso l’approvazione accelerata a enfortumab vedotin più pembrolizumab per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che non possono essere sottoposti alla chemioterapia contenente cisplatino. Tale decisione si è basata sui dati combinati della coorte A e coorte K dello studio di fase 1/2 EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545).
Poter utilizzare questa combinazione anche nella popolazione candidabile al cisplatino, sulla base dei risultati dello studio KEYNOTE-A39/EV-302, potrebbe quasi raddoppiare la platea dei possibili beneficiari, secondo le stime degli analisti.
Lo studio EV-302 Lo studio EV-302 (NCT04223856) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, in aperto, concepito come studio di conferma per la combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab.
Il trial ha arruolato pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattati in precedenza e idonei alla chemioterapia a base di cisplatino, indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Inoltre, i partecipanti dovevano avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un performance status ECOG compreso tra 0 e 2 e un’adeguata funzionalità ematologica e d’organo.
Non era consentita una precedente terapia sistemica per il carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico; tuttavia, i pazienti potevano essere arruolati se avevano effettuato una chemioterapia neoadiuvante ed erano andati incontro a una recidiva più di 12 mesi dopo il completamento della terapia o avevano effettuato una chemioterapia adiuvante dopo la cistectomia e avevano sviluppato una recidiva più di 12 mesi dopo il termine di tale terapia.
Erano, invece, esclusi dall’arruolamento pazienti che avessero effettuato un qualsiasi trattamento precedente con enfortumab vedotin o altri ADC a base di monometil auristatina E (il farmaco citotossico costituente di enfortumab vedotin) e/o un anti-PD-1/PD-L1 e pazienti con diabete non controllato, un’aspettativa di vita stimata inferiore a 12 settimane e con metastasi attive del sistema nervoso centrale.
Studio su quasi 900 pazienti
Nello studio, 886 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con pembrolizumab 200 mg il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane per un massimo di 35 cicli più enfortumab vedotin 125 mg/m2 nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 3 settimane fino al verificarsi di un motivo definito dal protocollo per l’interruzione dello studio oppure con la chemioterapia con gemcitabina nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane più carboplatino ev il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane o cisplatino ev il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane per un massimo di 6 cicli.
Gli endpoint primari erano la PFS valutata in modo centralizzato in cieco da revisori indipendenti (BICR) secondo i criteri RECIST v1.1 e l’OS, mentre gli endpoint secondari chiave erano rappresentati dal tasso di risposta globale (ORR) e la durata della risposta (DOR) valutati mediante BICR secondo i criteri RECIST v1., nonché il tempo di progressione del dolore.