Nuove frontiere per i coniugati anticorpo-farmaco come trattamento per il tumore della mammella secondo tre studi di fasi iniziali
A 10 anni dalla prima approvazione di un coniugato anticorpo-farmaco (ACD) per il trattamento di un tumore solido (trastuzumab emtansine per il trattamento del carcinoma mammario HER2+ metastatico), i risultati di tre studi di fasi iniziali presentati a Madrid al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), evidenziano i progressi compiuti e la direzione in cui sta andando la ricerca clinica su questi trattamenti.
I dati ottenuti in questi studi preliminari condotti con ACD di nuova concezione sono incoraggianti, anche se i meccanismi d’azione che sottendono alla loro attività devono essere ancora chiariti per migliorare sia l’efficacia sia la tollerabilità del trattamento.
Lo studio BEGONIA
Il primo di questi studi è il trial di fase 1b/2 BEGONIA, attualmente in corso, che ha mostrato risultati promettenti per l’ADC anti-TROP2 datopotamab deruxtecan in combinazione con durvalumab per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato, non resecabile o metastatico.
Tra le 62 pazienti trattate, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato è risultato del 79%, con sei risposte complete. Inoltre, la risposta è risultata indipendente dal livello di espressione di PD-L1 del tumore. La durata mediana della risposta è risultata di 15,5 mesi e la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 13,8 mesi (IC al 95% 11-non calcolabile).
Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea e stomatite (65% ciascuno). I tassi di anemia, diarrea e neutropenia sono stati, invece, bassi (rispettivamente, 15%, 13% e 5%). Il 57% delle pazienti ha sviluppato un evento di grado 3/4 e il 23% ha manifestato eventi seri. Tre pazienti hanno sviluppato una malattia polmonare interstiziale/polmonite di grado 2 correlata al trattamento. Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento, ma il 16% delle pazienti ha dovuto interrompere la terapia a causa di eventi avversi.
Commentando i risultati di efficacia, Barbara Pistilli, dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif, in Francia, ha affermato che i dati corroborano i risultati preliminari presentati al congresso ESMO del 2022 (Ann Oncol. 2022:33[Suppl 3]:S194-S223). «Questi dati mostrano un’attività molto promettente, non solo in termini di ORR, che è stato addirittura superiore a quanto riportato in precedenza (79% contro 74%), ma anche in termini di PFS, con 13,8 mesi, che per il tumore della mammella triplo negativo in prima linea è davvero un risultato interessante. Sono ansiosa di vedere confermati questi risultati negli studi di fase 3».
SKB264, ADC dal disegno innovativo
Le altre due presentazioni riguardano entrambe ADC con un disegno innovativo. La prima si riferisce a uno studio di fase 2 in cui si è testato un nuovo ADC, noto per ora con la sigla SKB264, in una coorte di pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali ed HER2-negativo (HR+/HER2-) metastatico, già trattato.
SKB264 è un nuovo ADC anti-TROP2 nel quale la porzione anticorpale è legata a un inibitore della topoisomerasi I (il payload) tramite un linker costituito da sulfonil pirimidina-CL2A-carbonato.
Eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 sono stati riportati nel 48,8% dei 41 pazienti e i più comuni sono stati riduzione della conta dei neutrofili (36,6%), dei globuli bianchi (22%) e delle piastrine (9,8%), oltre ad anemia (14,6%) e aumento della gamma-glutamil-transpeptidasi (7,3%). Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno richiesto una riduzione del dosaggio in cinque pazienti (12,2%) e di dilazionare la somministrazione della dose in sette pazienti (17,1%), ma non sono stati registrati interruzioni del trattamento o decessi, né casi di neuropatia o malattia polmonare interstiziale/pneumonite correlate al farmaco.
Per quanto riguarda l’efficacia, l’ORR è risultato del 36,8%, il tasso di controllo della malattia dell’89,5% e la PFS mediana è stata di 11,1 mesi (IC al 95% 5,4-13,1).
Linker più stabile, ma dati di tossicità ematologica deludenti
SKB264 ha come bersaglio la proteina TROP2 e utilizza la stessa classe di payload della maggior parte degli ADC di terza generazione attualmente in uso in clinica. «Tuttavia, mentre il linker di molti agenti esistenti può provocare il distacco dei due componenti (anticorpo e payload, ndr) dell’ADC quando questo è ancora in circolo, causando potenzialmente tossicità off-target e una riduzione dell’efficacia, SKB264 incorpora un linker più stabile, che gli consente di rilasciare più selettivamente il payload nella cellula tumorale», ha spiegato Pistilli.
Tuttavia, ha commentato l’esperta, «Considerati i notevoli sforzi tecnologici compiuti per produrre questo agente, è assai deludente avere osservato livelli di tossicità ematologica più elevati di quanto ci si aspettasse. L’anemia e la leucopenia di grado 3 e superiore hanno mostrato una frequenza ancora maggiore rispetto a quanto osservato in precedenza con sacituzumab govitecan negli studi ASCENT e TROPiCS-o2. Prima di poter valutare con maggiore accuratezza il potenziale terapeutico di SKB264, dovremo attendere i risultati sulla tollerabilità e sull’efficacia degli studi in corso, tra cui uno studio di fase 3 (NCT05347134, ndr) su pazienti con tumore della mammella triplo negativo pretrattato».
Primi risultati clinici su HS-20089
La terza presentazione riguarda i risultati del primo studio sull’uomo su HS-20089, un ADC con un nuovo bersaglio, la glicoproteina transmembrana B7-H4.
Dei 52 pazienti con tumori solidi avanzati trattati finora, tra cui 48 con tumore al seno, tre hanno manifestato tossicità limitanti la dose: due pazienti con il dosaggio 7,2 mg/kg e un paziente con 5,8 mg/kg. Gli eventi avversi correlati al trattamento comuni sono stati diminuzione della conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine, anemia, nausea, vomito e aumento dei test di funzionalità epatica. Non sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale o di reazioni infusionali.
Per quanto riguarda l’efficacia, nei 28 pazienti con tumore al seno triplo negativo valutabili l’ORR è risultato del 28,6% (IC al 95% 13,2-48,7) e il tasso di controllo della malattia del 75% (IC al 95% 55,1-89,3). In 23 pazienti con tumore al seno triplo negativo trattati con le potenziali dosi terapeutiche target, cioè 4,8 mg/kg e 5,8 mg/kg, i rispettivi ORR sono risultati del 33,3% e 27,3%.
Secondo Pistilli, questi risultati preliminari sono promettenti e meritevoli di ulteriori valutazioni in futuri studi clinici; tuttavia, «sebbene il nuovo bersaglio, B7-H4, che è correlato sia all’evasione immunitaria sia alla proliferazione e diffusione delle cellule tumorali, rappresenti un nuovo approccio per realizzare un trattamento mirato, il meccanismo d’azione di HS-20089 rimane per certi versi un mistero, perché non si sa ancora quale sia il payload».
130 ADC in sviluppo
Con circa 130 agenti attualmente in fase di sviluppo, la ricerca sul cancro al seno è all’avanguardia nell’ampliamento dell’utilizzo degli ADC nel trattamento dei tumori solidi.
Tuttavia, ci sono ancora alcune incognite, ha sottolineato Pistilli. «Una migliore comprensione delle modalità d’azione di questi agenti, del loro destino dopo l’internalizzazione da parte delle cellule tumorali, della soglia minima di espressione del bersaglio per osservare un’attività e dei meccanismi di resistenza ci aiuterà a definire in modo corretto quale sia il posto degli ADC nell’algoritmo terapeutico per il tumore al seno», ha concluso l’esperta.
Bibliografia
P. Schmid, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (d) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (A/MTNBC): updated results from BEGONIA, a phase 1b/2 study. Ann Oncol. (2023) 34 (suppl_2):379MO.
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Q. Ouyang, et al. SKB264 (MK-2870) in previously treated hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): results from a phase I/II, single-arm, basket trial. Ann Oncol. (2023) 34 (suppl_2):380MO.
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J. Wu, et al. First-in-human/phase I trial of HS-20089, a B7-H4 ADC, in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. (2023) 34 (suppl_2):381O.
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