Trattamento con inclisiran sicuro in ampio gruppo di pazienti con ipercolesterolemia secondo un’analisi aggregata di sette studi ORION
L’esposizione prolungata a inclisiran, terapia a base di RNA a piccola interferenza (siRNA) che abbassa i livelli di colesterolo LDL, è sicura e ben tollerata in un ampio gruppo di pazienti con ipercolesterolemia, secondo i risultati di un’analisi aggregata di sette studi ORION, i cui risultati sono stati pubblicati sul “Journal of the American College of Cardiology”.
In questa raccolta di trial clinici, la durata media dell’esposizione a inclisiran è stata di 2,8 anni in oltre 3.500 pazienti, con un piccolo numero trattato più di 5 anni, ma gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), inclusi gli eventi gravi, si sono verificati a tassi simili rispetto al placebo. Anche importanti TEAE per reni e fegato non sono risultati diversi tra inclisiran e placebo, riferiscono i ricercatori. Si tratta della più grande esperienza globale con una terapia a base di siRNA per qualsiasi stato patologico, sostengono i ricercatori guidati da R. Scott Wright, della Mayo Clinic di Rochester.
«Non abbiamo visto alcun effetto collaterale grave fino ad oggi, o anche prima dell’analisi, ma abbiamo ritenuto di dover esaminare con la dovuta diligenza i muscoli, il fegato, i reni, il diabete di nuova insorgenza, nonché qualsiasi impatto sui principali eventi cardiovascolari avversi» affermano Wright e colleghi. «Si vorrebbe anche sapere se inclisiran ha peggiorato gli eventi cardiovascolari o li ha ridotti, ma i segnali suggeriscono che sta andando nella giusta direzione».
Wright e colleghi sottolineano che né questo studio aggregato né alcuno dei singoli studi sono stati progettati per determinare se inclisiran riduca il rischio di esiti cardiovascolari maggiori, ma i segnali sono incoraggianti. «Guardando i dati, ci sentiamo molto rassicurati sui segnali di sicurezza e sulla progettazione dei tre grandi studi di esito – ORION-4, VICTORION-2P e VICTORION-1P – per essere in grado di rispondere a queste domande di esito» specificano.
A differenza degli anticorpi monoclonali, che si legano selettivamente ai recettori PCSK9 per impedire loro di legarsi ai recettori LDL, inclisiran inibisce la produzione di PCSK9 nel fegato, che a sua volta riduce i livelli di colesterolo LDL. Alirocumab ed evolocumab, che sono anticorpi monoclonali, hanno dimostrato di ridurre il rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori di circa il 15% rispetto al placebo nei rispettivi studi ODYSSEY-Outcomes e FOURIER.
Lo studio ORION-4, condotto dall’Università di Oxford in collaborazione con il gruppo di ricerca TIMI, includerà 15.000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica randomizzati a placebo o inclisiran e dovrebbe essere completato nel 2026. I risultati degli studi VICTORION-2P/1P, che includono ciascuno circa 15.000 pazienti con malattie cardiovascolari accertate o pazienti ad alto rischio in prevenzione primaria, sono attesi rispettivamente nel 2027 e nel 2029.
Agente somministrato i giorni 1, 90 e poi ogni 6 mesi
Per il nuovo studio, i dati a livello di paziente sono stati raggruppati da sette studi: ORION 1, 3, 5, 8, 9, 10 e 11. Tutti questi studi hanno utilizzato la dose raccomandata di 300 mg di inclisiran somministrata il giorno 1, il giorno 90 e poi ogni 6 mesi in un’ampia gamma di pazienti con livelli elevati di colesterolo LDL, la grande maggioranza dei quali aveva malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (84%).
In totale, 3.576 pazienti sono stati trattati con inclisiran e 1.968 con placebo (età media 64 anni; 33% donne in entrambi i gruppi). Per coloro che hanno ricevuto inclisiran, il 72,2% è stato trattato per più di 2 anni ma meno di 4. Inoltre, l’8,6% è stato trattato per più di 4 anni ma meno di 5 e il 2,1% per più di 5 anni.
Durante i primi 1,5 anni di follow-up, i TEAE e gli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TESAE) si sono verificati a un tasso comparabile nei pazienti trattati con inclisiran e placebo. Oltre 1,5 anni, che includeva il follow-up solo per i pazienti trattati con inclisiran, i TEAE e i TESAE che hanno portato all’interruzione del farmaco «hanno mantenuto traiettorie simili» che suggeriscono che non c’è stato alcun cambiamento nel profilo di rischio con un’esposizione più lunga. Il trattamento con inclisiran è stato associato a un rischio più elevato di reazioni non gravi al sito di iniezione.
Il TEAE più comune che ha portato all’interruzione del farmaco è stata la neoplasia (1,0% per inclisiran e 0,5% per placebo), ma non c’è stata alcuna differenza negli eventi correlati al fegato, ai muscoli e ai reni tra i due gruppi fino a 1,5 anni. Al di là di questo punto temporale, l’accumulo di questi TEAE ha mantenuto una traiettoria simile.
Inoltre, non c’era alcun segno di eccesso di incidenza di diabete con inclisiran. Gli aumenti dell’alanina aminotransferasi sono stati rari e simili tra i due gruppi di trattamento dopo correzione per l’esposizione. Anche gli aumenti della creatinchinasi e della creatinina erano rari.
Per l’analisi, gli eventi cardiovascolari avversi maggiori – monitorati come TEAE – si sono verificati nel 10,2% dei pazienti trattati con inclisiran rispetto all’8,9% dei pazienti trattati con placebo. Dopo aggiustamento per l’esposizione al trattamento, l’incidenza di MACE (morte cardiovascolare, arresto cardiaco, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale) è stata numericamente inferiore con inclisiran rispetto al placebo (3,79 vs 6,75 per 100 anni-paziente). Gli anticorpi anti-farmaco indotti dal trattamento sono stati non comuni (4,6%) tra coloro che hanno ricevuto inclisiran e sono stati per lo più transitori (3,2%).
Notevole riduzione dei livelli di LDL, sotto verifica invece i benefici cardiovascolare
Gli autori specificano di utilizzare inclisiran, approvato nel 2021 dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per abbassare i livelli di colesterolo LDL, nei pazienti che non sono in grado di tollerare una statina, in quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote e negli individui che hanno bisogno di un ulteriore ipolipemizzante per abbassare ulteriormente i livelli di LDL. «E sorprendentemente, sono molte le persone che ne hanno bisogno», aggiungono.
Anche Leandro Slipczuk, del Montefiore Healthcare Network/Albert Einstein College of Medicine, Bronx (NY), che non è stato coinvolto nel nuovo studio, si dice rassicurato dai dati di sicurezza, facendo notare che i ricercatori di ORION hanno utilizzato inclisiran in pazienti selezionati in linea con l’approvazione della FDA.
«Non ci sono ancora dati sugli esiti, ma li utilizzo» aggiunge Slipczuk. Mentre gli inibitori di PCSK9 sono generalmente preferiti perché questi agenti hanno comprovati benefici cardiovascolari e ottengono una riduzione leggermente maggiore dei livelli di colesterolo LDL (60% con gli anticorpi monoclonali contro il 50% con inclisiran), Slipczuk afferma che userà inclisiran nei pazienti che non possono avere iniezioni ogni 2 settimane o in quelli non adatti a questo tipo di trattamento.
Gli studi sugli esiti cardiovascolari forniranno la prova definitiva che l’abbassamento del colesterolo LDL con il siRNA riduce gli eventi clinici, e Wright è ottimista sul fatto che un risultato positivo sarà raggiunto nei tre studi data la pronunciata riduzione del colesterolo LDL in corso di trattamento con inclisiran.
«In tutte le classi terapeutiche, un robusto abbassamento delle LDL sembra portare a una riduzione del tasso di eventi clinici» sottolineano Wright e colleghi. «Anche con l’acido bempedoico, che ha ridotto le LDL soltanto dal 15% al 20%, c’è stata una riduzione relativa del 13% in termini di eventi cardiovascolari. Inclisiran dà oltre il doppio di quel grado di riduzione di LDL e alcuni segnali di efficacia nei primi dati suggeriscono una grande probabilità che gli studi sugli esiti mostreranno un risultato positivo».
In un editoriale, Christie Ballantyne e Abdul Mannan Khan Minhas, entrambi del Baylor College of Medicine di Houston, insieme a Carl Orringer, del NCH Rooney Heart Institute di Naples, in Florida, scrivono che la sorveglianza a lungo termine di inclisiran è importante perché è un agente di prima classe con una durata d’azione prolungata. Sottolineano che il diabete di nuova insorgenza non era un effetto collaterale riconosciuto delle statine fino a quando i farmaci non sono stati utilizzati per decenni.
«Una discussione informata medico-paziente sull’inizio di inclisiran dovrebbe includere una dichiarazione di non responsabilità sull’incertezza sugli esiti cardiovascolari e un follow-up più breve per gli effetti avversi rispetto agli anticorpi monoclonali PCSK9» aggiungono gli editorialisti.
Fonti:
Wright RS, Koenig W, Landmesser U, et al. Safety and Tolerability of Inclisiran for Treatment of Hypercholesterolemia in 7 Clinical Trials. J Am Coll Cardiol, 2023;82:2251-61. doi: 10.1016/j.jacc.2023.10.007. leggi
Ballantyne CM, Minhas AMK, Orringer CE. Inclisiran: Where Are We on Safety, Efficacy, and Clinical Effectiveness of siRNA Therapies for Prevention? J Am Coll Cardiol, 2023;82:2262-4. doi: 10.1016/j.jacc.2023.10.020. leggi