Nei pazienti con steatoepatite non alcolica il farmaco sperimentale pegozafermin ha dimostrato miglioramenti significativi e duraturi nel tempo
Nei pazienti con steatoepatite non alcolica il farmaco sperimentale pegozafermin ha dimostrato miglioramenti significativi e duraturi nel tempo nei marcatori chiave di salute epatica con due dei regimi di dosaggio testati fino a 48 settimane, secondo i risultati della fase di estensione del trial ENLIVEN comunicati dalla compagnia sviluppatrice 89bio.
Pegozafermin è un analogo glicoPEGilato del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) in fase di sviluppo per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH) e dell’ipertrigliceridemia grave (SHTG). FGF21 è un ormone endogeno con numerosi effetti che spaziano dalla regolazione del dispendio energetico al metabolismo del glucosio e dei lipidi. Nei trial clinici ha dimostrato effetti antifibrotici e antinfiammatori diretti sul fegato, oltre a una riduzione dei livelli dei trigliceridi e al miglioramento della resistenza all’insulina e del controllo glicemico, con unfavorevole profilo di sicurezza e tollerabilità. La Fda ha concesso al farmaco sperimentale la designazione di Breakthrough Therapy per il trattamento della NASH con fibrosi.
Lo studio clinico ENLIVEN
Si tratta di un trial di fase IIb multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia di pegozafermin per il trattamento di pazienti con NASH confermata tramite biopsia e punteggio NAS (NAFLD Activity Score) ≥4. Un totale di 192 partecipanti è stato trattato con pegozafermin 15 mg una volta a settimana, 30 mg una volta a settimana e 44 mg una volta ogni due settimane oppure placebo.
Gli endpoint primari erano la percentuale di soggetti con risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi e la percentuale con una riduzione di almeno 1 grado dello stadio di fibrosi senza peggioramento della NASH alla settimana 24. Gli endpoint secondari includevano la variazione rispetto al basale del grasso epatico, degli enzimi epatici, dei marcatori di fibrosi epatica, controllo glicemico, lipoproteine e peso corporeo, oltre che sicurezza e tollerabilità.
Lo studio ha raggiunto un’elevata significatività statistica negli endpoint istologici primari con il dosaggio di 30 mg una volta a settimana e 44 mg una volta ogni 2 settimane alla settimana 24.
Effetti robusti e coerenti nei sottogruppi di pazienti nella fase di estensione
I partecipanti che sono entrati in una fase di estensione in cieco sono stati trattati per ulteriori 24 settimane, per un periodo di trattamento totale di 48 settimane. Un sottogruppo di pazienti nel braccio placebo dello studio principale (n=19) è stato nuovamente randomizzato a ricevere pegozafermin 30 mg a settimana durante la fase di estensione, i cui endpoint di efficacia includevano grasso epatico, marcatori non invasivi di fibrosi e infiammazione e marcatori metabolici. Secondo il protocollo, questi pazienti non sono stati sottoposti a biopsie alla settimana 48.
Pazienti in terapia di base con GLP-1 agonisti
Coerentemente con i risultati osservati nello studio principale, i pazienti in terapia di base con GLP-1 che hanno ricevuto pegozafermin hanno continuato a trarre un beneficio maggiore nei marcatori di fibrosi epatica, danno/infiammazione epatica, grasso epatico e lipidi, rispetto ai soggetti trattati con GLP-1 agonisti nel gruppo placebo.
Pazienti con cirrosi compensata (F4)
I soggetti con cirrosi compensata F4 confermata dalla biopsia che avevano precedentemente dimostrato una risposta istologica e un miglioramento misurato dai test non invasivi (NIT) alla settimana 24 hanno continuato a dimostrare miglioramenti robusti e sostenuti nei NIT alla settimana 48.
Pazienti con placebo ri-randomizzati a pegozafermin
I partecipanti nuovamente randomizzati a ricevere 30 mg una volta a settimana durante la fase di estensione (che fungono da controlli e quindi forniscono evidenze indipendenti degli effetti terapeutici del farmaco) hanno dimostrato miglioramenti notevoli nei NIT di fibrosi epatica, danno/infiammazione epatica e grasso epatico dopo 24 settimane in trattamento attivo, dopo aver riscontrato cambiamenti minimi o nulli durante le prime 24 settimane con il placebo.
Pegozafermin ha continuato a dimostrare un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole alla settimana 48, in linea con i dati precedentemente riportati. Gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento sono stati eventi gastrointestinali di grado 1 o 2. I tassi di incidenza degli eventi avversi sono rimasti generalmente stabili tra le settimane 24 e 48 e nessun nuovo paziente esposto a pegozafermin ha riportato diarrea o nausea durante la fase di estensione.
Alla settimana 48 non sono stati osservati cambiamenti clinicamente o statisticamente significativi nella densità minerale ossea o nei biomarcatori ossei rispetto al placebo, così come nella pressione sanguigna o nella frequenza cardiaca.