Ipercolesterolemia: acido bempedoico sicuro ed efficace nei pazienti con e senza diabete. Nuove conferme dallo studio CLEAR Outcomes
L’uso dell’acido bempedoico abbassa in modo sicuro i livelli di colesterolo LDL e riduce gli eventi cardiovascolari nei pazienti intolleranti alle statine con e senza diabete, secondo i risultati di una nuova analisi dello studio “CLEAR Outcomes”, i cui risultati sono stati pubblicati online su “The Lancet Diabetes & Endocrinology”.
Da sottolineare che, tra i pazienti senza diabete al basale, l’uso di acido bempedoico per 3,4 anni di follow-up non ha portato a un aumento del diabete di nuova insorgenza o a un peggioramento dei livelli di HbA1c, che invece rappresenta un problema che può presentarsi con la terapia con statine. L’agente farmacologico è stato anche collegato a una piccola quantità di perdita di peso.
«Ci saranno persone che sono più preoccupate per il rischio di diabete con le statine, e queste saranno persone che sono in sovrappeso o che hanno la sindrome metabolica» affermano i ricercatori guidati da Kausik K. Ray, dell’Imperial College di Londra (Regno Unito).
«Anche se ovviamente devono adottare uno stile di vita sano, sapere che questo farmaco sta dando benefici come la riduzione del rischio cardiovascolare e non peggiora i livelli di glucosio, in particolare in qualcuno che potrebbe esservi incline, potrebbe essere il motivo per cui alcune persone potrebbero scegliere questo agente farmacologico». In un paziente diabetico incapace di tollerare le statine, l’acido bempedoico è un’ottima alternativa, in particolare se combinato con ezetimibe, sostengono Ray e colleghi.
Positivi gli esiti cardiovascolari del trattamento
Più di un decennio fa, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha imposto che le statine riportino un avvertimento sulle segnalazioni di aumento dei livelli di glucosio e HbA1c nel sangue con il trattamento. Nello studio JUPITER del 2008, ad esempio, la rosuvastatina è stata associata a un rischio significativamente aumentato di diabete di nuova insorgenza.
Tale rischio è stato confermato in una meta-analisi di 13 studi randomizzati che hanno coinvolto più di 90.000 pazienti che ha dimostrato come l’uso di statine fosse associato a un piccolo, ma statisticamente significativo, rischio relativo superiore del 9% di diabete di nuova insorgenza rispetto al placebo. Dato che il rischio di diabete di nuova insorgenza è emerso molto tempo dopo l’approvazione delle statine, studi successivi con altre terapie ipolipemizzanti hanno cercato di chiarire se anche queste nuove classi di farmaci fossero associate al rischio.
L’acido bempedoico è un inibitore della citrato liasi dell’ATP che ha come bersaglio la produzione di colesterolo a monte dell’enzima inibito dalle statine. Il farmaco è approvato sia dalla FDA che dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) come aggiunta ai cambiamenti nella dieta e nello stile di vita per abbassare il colesterolo LDL, ma non ha ancora un’indicazione per la riduzione degli eventi cardiovascolari.
Lo studio CLEAR Outcomes, sugli esiti cardiovascolari, ha incluso 13.970 pazienti in prevenzione primaria e secondaria ritenuti intolleranti alle statine. Nello studio principale, il trattamento ha ridotto il rischio relativo dell’endpoint MACE primario a quattro componenti (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica), nonché dell’endpoint MACE a tre componenti che escludeva la rivascolarizzazione, rispettivamente del 13% e del 15%.
Dei pazienti inclusi nello studio, 6.373 avevano il diabete e 5.796 avevano prediabete. Nel corso di 3,4 anni di follow-up, l’endpoint primario MACE a quattro componenti si è verificato nell’11,9% dei pazienti con normoglicemia, nel 12,6% di quelli con prediabete e nel 14,2% di quelli con diabete, con una relazione graduale simile osservata per l’endpoint MACE a tre componenti in base allo stato del diabete.
Nei pazienti con diabete, l’acido bempedoico ha ridotto il rischio relativo dell’endpoint MACE a quattro componenti del 17% rispetto al placebo, con tendenze simili osservate in quelli con prediabete e livelli glicemici normali (P = 0,42 per l’interazione). L’endpoint MACE a tre componenti è stato ridotto del 20% nei soggetti con diabete, con tendenze simili osservate di nuovo in quelli con prediabete e normoglicemia (P = 0,10 per l’interazione). In termini di riduzione del rischio assoluto, il beneficio maggiore è stato osservato nei pazienti con diabete (riduzione del 2,4% e del 2,1% per MACE-4 e MACE-3, rispettivamente).
«Volevamo esaminare il beneficio nelle persone con diabete perché hanno un rischio cardiovascolare più elevato» scrivono Ray e colleghi. «La stessa riduzione percentuale di LDL e la stessa riduzione dei livelli di CRP consentono di ottenere riduzioni del rischio relativo simili nei pazienti con e senza diabete. Tuttavia, si ottiene un beneficio cardiovascolare assoluto molto maggiore nelle persone con diabete perché il rischio assoluto è molto più alto. Maggiore è il rischio nella popolazione, maggiore è il beneficio».
Nessun aumento di rischio di diabete di nuova insorgenza
Il secondo obiettivo dell’analisi è stato quello di valutare la sicurezza metabolica del trattamento. Qui, l’uso di acido bempedoico non ha provocato diabete di nuova insorgenza nei pazienti senza diabete al basale, né ha provocato diabete di nuova insorgenza nelle persone con normoglicemia o prediabete.
Allo stesso modo, il trattamento non ha avuto un impatto sui livelli medi di HbA1c a 12 mesi o sul completamento dello studio nei soggetti senza diabete, nei normoglicemici e nelle persone con prediabete. Risultati simili sono stati osservati per i livelli medi di glucosio a digiuno. Per i pazienti con diabete, le variazioni di peso sono state maggiori con l’acido bempedoico rispetto al placebo (-0,64 kg al termine dello studio; P < 0,0001).
Mentre i risultati di CLEAR sono relativamente brevi (a 3,4 anni), Ray e colleghi indicano il loro studio di randomizzazione mendeliana di ACLY, il gene che codifica per l’ATP citrato liasi, e HMGCR, il gene che codifica per la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi, che è il bersaglio delle statine.
Qui i ricercatori hanno dimostrato che ACLY e HMGCR erano associati a cambiamenti simili nella concentrazione di lipoproteine plasmatiche e avevano un effetto simile sul rischio di eventi cardiovascolari per ogni diminuzione unitaria del colesterolo LDL. È importante sottolineare che il punteggio di rischio genetico ACLY non era associato al rischio di diabete mentre il punteggio di rischio HMGCR lo era.
«Con le statine, si vede un aumento di peso e un aumento del rischio di diabete di nuova insorgenza» riferiscono Ray e colleghi. «La genetica mostra esattamente la stessa cosa. Avendo come bersaglio ACLY, la genetica e gli studi mostrano una piccola perdita di peso e nessun aumento del rischio di diabete. Quindi, ciò significa che un trattamento con acido bempedoico per 40 anni probabilmente dovrebbe essere sicuro».
Fonte:
Ray KK, Nicholls SJ, Li N, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid among patients with and without diabetes: prespecified analysis of the CLEAR Outcomes randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2023 Dec 4. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00316-9. [Epub ahead of print] leggi