Risultati positivi dallo studio di fase 2 sull’inibitore selettivo di NaV1.8, VX-548, in persone affette da neuropatia diabetica periferica (DPN) dolorosa
Annunciati dall’azienda farmaceutica Vertex i risultati positivi dello studio di fase 2 su dell’inibitore selettivo di NaV1.8, VX-548, in persone affette da neuropatia diabetica periferica (DPN) dolorosa. Il trattamento con tutte le dosi di VX-548 ha prodotto una riduzione statisticamente e clinicamente rilevante dell’endpoint primario di variazione rispetto al basale della media settimanale dell’intensità del dolore giornaliero su una scala numerica di valutazione del dolore (NPRS) alla settimana 12. Lo studio ha incluso anche un braccio di riferimento attivo di pregabalin per supportare la valutazione dell’effetto del trattamento con VX-548.
Vertex prevede di portare VX-548 allo fase III nel dolore neuropatico periferico diabetico a seguito delle discussioni con le autorità regolatorie. È anche iniziato lo studio di fase 2 VX-548 in pazienti con radicolopatia lombosacrale dolorosa, un altro tipo di dolore neuropatico periferico.
In un mercato del dolore dominato dagli oppioidi e dai rischi di dipendenza ad essi associati, la promessa di un farmaco che agisce in modo nuovo è allettante. Finora, i tentativi dell’industria farmaceutica di trovare alternative sono stati vani.
Lo studio di Fase 2 annunciato oggi fa parte di una serie di studi in corso su diverse studi in corso in varie indicazioni per il farmaco di Vertex, che secondo gli analisti potrebbe
fruttare fino a 6 miliardi di dollari di vendite per il dolore cronico. Nel primo trimestre del prossimo anno l’azienda prevede di rendere noti i risultati di tre studi di Fase 3 sul nel dolore acuto.
Il canale del sodio voltaggio-dipendente NaV1.8 è un bersaglio terapeutico per il dolore per via del suo ruolo nella trasmissione dei segnali nocicettivi e della sua espressione selettiva nei neuroni nocicettivi periferici dei gangli della radice dorsale. NaV1.8 è un sottotipo di canale ionico del sodio che negli esseri umani è codificato dal gene SCN10A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 10) e il suo ruolo nella trasmissione del dolore è supportato dalla sua funzione nella normale risposta sensoriale fisiologica, stati patologici derivanti da mutazioni in SCN10A, modelli animali e dagli effetti farmacologici degli agenti modulanti di NaV1.8.
VX-548 è stato generalmente ben tollerato a tutte le dosi testate nello studio. La maggior parte degli eventi avversi (AE) sono stati da lievi a moderati e non si sono verificati eventi avversi gravi (SAE) correlati al VX-548.
“Siamo molto soddisfatti di questi risultati che si aggiungono all’insieme dei dati sulla sicurezza e sull’efficacia del VX-548 e forniscono un’ulteriore convalida degli effetti analgesici degli inibitori del NaV1.8”, ha affermato Carmen Bozic, Vicepresidente esecutivo, Global Medicines Development. e affari medici e direttore medico presso Vertex.
“Dato il favorevole profilo beneficio/rischio del VX-548 osservato in questo studio, stiamo lavorando con urgenza per far avanzare questo medicinale antidolorifico sperimentale non oppioide alla fase 3 nel trattamento della neuropatia diabetica dolorosa con l’obiettivo di cambiare lo standard di cura per il dolore neuropatico, dove le opzioni terapeutiche sono limitate. Inoltre, i nostri studi di fase 3 sul VX-548 nel dolore acuto sono sulla buona strada per essere pubblicati nel primo trimestre del 2024”.
“Sono entusiasta dei risultati dello studio DPN di Fase 2 su VX-548, che dimostrano un promettente profilo di sicurezza ed efficacia e rappresentano una pietra miliare significativa nella gestione del dolore”, ha affermato Roy Freeman, professore di Neurologia, Direttore del Center for Disturbi dei nervi autonomici e periferici, Beth Israel Deaconess Medical Center e membro del Comitato direttivo del dolore di Vertex. “Sulla base di questi risultati di fase 2, VX-548 potrebbe offrire il potenziale per una nuova classe di farmaci per milioni di pazienti affetti da dolore neuropatico e alla disperata ricerca di nuove opzioni”.
Risultati di efficacia
L’endpoint primario dello studio era la variazione rispetto al basale della media settimanale dell’intensità del dolore giornaliero alla settimana 12 nei pazienti con DPN doloroso trattati con VX-548 utilizzando la scala numerica di valutazione del dolore standard, o NPRS.
Questa scala a 11 punti va da 0 (nessun dolore) a 10 (il peggior dolore immaginabile). I pazienti sono stati randomizzati in quattro bracci di trattamento: VX-548 una volta al giorno a 69 mg (dose elevata), 46 mg (dose media) o 23 mg (dose bassa), oppure il braccio di riferimento di pregabalin 100 mg tre volte al giorno (TID ) per 12 settimane.
Tutti i gruppi di trattamento con VX-548 hanno mostrato riduzioni statisticamente e clinicamente significative rispetto al basale del dolore con una variazione media dell’NPRS alla settimana 12 di -2,26, -2,11 e -2,18 rispettivamente alle dosi alte, medie e basse.
La variazione media dell’NPRS del braccio di riferimento di pregabalin rispetto al basale alla settimana 12 è stata di -2,09 ed è fornita per contesto. Tutti i gruppi di dosaggio del VX-548 hanno avuto riduzioni medie sostenute del dolore rispetto al basale a partire dalla settimana 1, con il dolore che ha continuato a diminuire fino alla settimana 5, livello che è stato poi mantenuto per tutto il periodo di trattamento.
Gli endpoint secondari e altri erano a supporto dell’endpoint primario dello studio. È importante sottolineare che, nell’analisi dei pazienti rispondenti, più del 30% dei pazienti trattati con VX-548 ha ottenuto una riduzione ≥50% in tutti i gruppi di dosaggio, e più del 20% dei pazienti nei gruppi a dosaggio medio e alto ha ottenuto una riduzione ≥70% nella media settimanale dell’NPRS alla settimana 12 rispetto al basale.
Nel braccio di riferimento trattato con pregabalin, il 22% dei pazienti ha raggiunto una riduzione ≥50% e il 10% una riduzione ≥70% della media settimanale dell’NPRS alla settimana 12 rispetto al basale.Le tre dosi di VX-548 hanno ottenuto esposizioni sovrapposte al limite superiore dell’intervallo terapeutico previsto.
Risultati di sicurezza
VX-548 è stato generalmente ben tollerato a tutte le dosi studiate fino a 12 settimane di trattamento. La maggior parte degli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata. Non sono stati rilevati SAE correlati al VX-548 o al pregabalin.
Si è verificato un decesso nel gruppo VX-548 a dose media a causa di malattia cardiovascolare aterosclerotica, non correlata al farmaco in studio.
Gli eventi avversi più comuni (incidenza >5% rispettivamente nel gruppo VX-548 combinato o pregabalin) sono stati diminuzione della clearance della creatinina (5,1%, 1,9%), vertigini (0,7%, 9,3%), edema periferico (0,7%, 5,6% ) e peso aumentato (0%, 7,4%). Gli eventi avversi correlati sono stati del 14,5% nei pazienti trattati con VX-548 e del 27,8% nei pazienti trattati con pregabalin.
Vertex prevede di far avanzare il VX-548 verso la fase III a seguito delle consultazioni con le autorità di regolamentazione.
L’azienda americana ha inoltre avviato un secondo studio di fase 2 sul VX-548 nel dolore neuropatico periferico. Questo studio valuterà il VX-548 in pazienti con radicolopatia lombosacrale dolorosa, o LSR, che è un dolore causato da compromissione o lesione alle radici nervose nell’area della colonna lombare. Inoltre, i tre studi di fase 3 sul VX-548 nel dolore acuto saranno pubblicati nel primo trimestre del 2024.
In linea con la sua strategia di portafoglio, Vertex continua a portare avanti lo sviluppo preclinico e clinico di ulteriori inibitori NaV1.8 e NaV1.7, da utilizzare da soli o in combinazione, nel dolore acuto e neuropatico.
In sintesi
Gli analisti hanno detto che rimangono alcuni interrogativi. Tutti i pazienti dello studio sapevano che avrebbero ricevuto un trattamento attivo, quindi è impossibile misurare l'”effetto placebo”, un problema comune negli studi sui farmaci per il dolore.Inoltre, la risposta complessiva dei pazienti variava a seconda delle dosi di VX-548, invece di aumentare con ogni dose superiore.
Ma gli studi sul dolore sono notoriamente difficili da condurre, perché il problema è molto soggettivo. Il punteggio 6 di una persona sulla scala del dolore potrebbe facilmente essere il voto 4 di un’altra persona. Secondo gli analisti, il risultato complessivo è positivo e le azioni Vertex sono crescite molto.
Il farmaco è un tassello fondamentale del piano di Vertex di espandersi oltre la sua attività multimiliardaria nella fibrosi cistica. Ha già avuto successo in altri studi di Fase 2 per i pazienti che soffrono di dolore dopo un intervento chirurgico all’alluce valgo o allo stomaco, il che ha spinto la società a passare alla Fase 3.