Sclerosi multipla: il trattamento con frexalimab, un nuovo inibitore sperimentale del ligando CD40 (CD40L), ha portato a una riduzione sostenuta dell’attività della malattia
Il trattamento con frexalimab, un nuovo inibitore sperimentale del ligando CD40 (CD40L), ha portato a una riduzione sostenuta dell’attività della malattia alla risonanza magnetica (MR nella sclerosi multipla recidivante (SMR) a 6 mesi, secondo i dati di follow-up di uno studio di fase 2, presentato a Milano durante il meeting congiunto dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) e dell’American Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS).
A 24 settimane, il 96% dei partecipanti nel gruppo frexalimab ad alte dosi e l’80% nel gruppo frexalimab a basso dosaggio erano privi di nuove lesioni T1 potenzianti il gadolinio (Gd+), ha riferito Patrick Vermersch, dell’Università di Lille (Francia).
I risultati rafforzano il razionale per il targeting di CD40L nella SMR e supportano lo sviluppo di frexalimab come potenziale terapia ad alta efficacia e non depletiva dei linfociti, ha aggiunto Vermersch. «Negli ultimi anni, nuovi farmaci e nuovi algoritmi di trattamento hanno mostrato un miglioramento nella nostra capacità di ridurre efficacemente il rischio di recidive e l’accumulo di lesioni focali nel sistema nervoso centrale» ha osservato.
«Questi effetti positivi sono principalmente la conseguenza dell’effetto dei farmaci sulle cellule immunitarie adattative, cioè i linfociti T e B» ha continuato. «Questi trattamenti hanno anche mostrato una significativa diminuzione del rischio di progressione della disabilità».
«Tuttavia», ha fatto notare, «la maggior parte di questo effetto è correlato a sintomi riconoscibili, come quelli motori, oppure a disturbi della vista. Abbiamo ancora esigenze insoddisfatte per quanto riguarda molti sintomi meno evidenti come l’affaticamento o i disturbi cognitivi, o anche sottili cambiamenti nelle funzioni fisiche, che sono importanti per i pazienti».
«Sappiamo che questi sintomi, in combinazione con alcuni altri, sono correlati anche alle cellule dell’immunità innata, principalmente le cellule microgliali attive» ha precisato Vermersch.
Potenziale diminuzione delle interazioni tra linfociti, macrofagi e cellule microgliali
Frexalimab è un anticorpo anti-CD40L che blocca la via co-stimolatoria CD40/CD40L. Ha il potenziale per ridurre le interazioni tra i linfociti B e T, e anche tra linfociti, macrofagi e cellule microgliali, ha specificato Vermersch.
«Lo studio di fase 2 ha mostrato un effetto precoce e molto forte sull’accumulo di lesioni focali alla MRI» ha detto. «Al di là di questo effetto, riteniamo che frexalimab abbia la capacità di controllare meglio tutti gli aspetti della disabilità, sia conseguenti alle recidive sia indipendenti dalle stesse come la SM “fumante” [smoldering]».
In questo studio di fase 2, il braccio di trattamento con frexalimab ad alte dosi ha mostrato una riduzione dell’89% delle nuove lesioni Gd+ durante il periodo in doppio cieco alla settimana 12 rispetto al braccio placebo aggregato. Nello studio, 52 pazienti sono stati randomizzati a frexalimab ad alte dosi, 51 a frexalimab a basso dosaggio, 12 a placebo ad alte dosi e 14 a placebo a basso dosaggio.
L’analisi esposta nel corso del meeting ECTRIMS-ACTRIMS ha riguardato i dati alla settimana 24 della sezione in aperto dello studio in corso. Dei 129 partecipanti randomizzati, 125 sono entrati in tale parte. L’età media al basale dei partecipanti arruolati era di circa 37 anni e il 66% erano donne.
Tra i partecipanti che hanno effettuato lo ‘switch’ dal placebo, il conteggio mensile delle nuove lesioni T1 Gd+ è sceso da 1,9 alla settimana 12 a 0,3 nel braccio ad alto dosaggio e da 3,3 a 0,6 nel braccio a basso dosaggio. Anche il numero di lesioni T2 nuove o in espansione è diminuito e i marcatori plasmatici dell’attività infiammatoria e del danno assonale sono risultati ridotti nell’arco di 24 settimane.
Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni sono stati la comparsa di COVID-19 in forma lieve o moderata, rinofaringite e mal di testa.
Frexalimab non è un agente depletivo dei linfociti, il che è favorevole per la sua sicurezza, ha osservato Vermersch. «Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia clinica devono ancora essere dimostrate nello studio di fase 3» ha precisato.
Ipotesi sul meccanismo d’azione fondamentale
«Il meccanismo d’azione potrebbe consistere nell’indurre un passaggio dalle cellule T autoaggressive a un profilo più ‘tollerogenico’, che sarebbe di interesse clinico nelle prime fasi della sclerosi multipla» ha dichiarato Vermersch.
«L’effetto sulle cellule microgliali potrebbe portare a un migliore controllo della fase progressiva della malattia» ha aggiunto. «Quindi frexalimab appare promettente sia per la sclerosi multipla recidivante-remittente che per la forma progressiva».
Fonte:
Vermersch P, et al. Phase 2 efficacy and safety of frexalimab: 6-month results of a novel CD40L inhibitor in relapsing multiple sclerosis. ECTRIMS-ACTRIMS 2023, Milano. Abstract n. 134/P275. leggi