Tumore alla mammella HR+/HER2- o HER2-low avanzato, datopotamab deruxtecan migliora la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia
Il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) induce un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia per i pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-) o con bassa espressione di HER2 (HER2-low). Queste le conclusioni provenienti dallo studio registrativo di fase 3 TROPION-Breast01, presentato al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Madrid.
In particolare, nei pazienti trattati con l’ADC si è osservata una riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia.
«I risultati complessivi supportano datopotamab deruxtecan come nuova potenziale opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali e negativo per il recettore HER2» ha dichiarato Aditya Bardia, direttore del Breast Cancer Research Program, presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center e professore associato all’Università di Harvard Medical, durante la presentazione dei dati.
Lo studio TROPION-Breast01 è il primo trial di fase 3 a produrre risultati su datopotamab deruxtecan.
Bisogno ancora insoddisfatto
Bardia ha osservato che, nonostante la disponibilità di nuove opzioni terapeutiche per il tumore al seno, sussiste ancora un unmet need per i pazienti con tumore al seno HR+/HER2- metastatico già trattati con la terapia endocrina e una linea di terapia sistemica.
In particolare, la chemioterapia, pur essendo ampiamente utilizzata per questa popolazione di pazienti, è associata a un basso tasso di risposta, a una prognosi sfavorevole e a una tossicità significativa; analogamente, gli ADC diretti contro la proteina TROP2, approvati o in fase di sviluppo, si sono dimostrati efficaci, ma possono presentare tossicità dose-limitanti, fra cui la diarrea, la neutropenia e la trombocitopenia.
“Abbiamo bisogno di agenti migliori e meno tossici», ha detto Bardia, aggiungendo che datopotamab deruxtecan potrebbe avere proprietà uniche per rispondere a queste esigenze, come il rapporto ottimizzato farmaco-anticorpo, un legame stabile fra linker e payload, un linker idrolizzabile selettivo per il tumore e l’effetto bystander.
Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab deruxtecan è un nuovo ADC sperimentale costituito da un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato diretto contro TROP2, sviluppato in collaborazione con l’Università di Sapporo, collegato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I (DXd, un derivato dell’exatecano), che costituiscono il payload, tramite linker idrolizzabili a base tetrapeptidica.
Il farmaco è oggetto di sperimentazione non solo come trattamento per il tumore della mammella, ma anche in altri tumori, fra cui quello del polmone non a piccole cellule, in un ampio programma di sviluppo chiamato TROPION, che comprende oltre 12 trial. Inoltre, è in corso di valutazione anche in combinazione con altri nuovi agenti in diversi trial in corso, al di fuori del programma TROPION.
Lo studio TROPION-Breast01
Lo studio TROPION-Breast01 (NCT05104866) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, in cui si sono valutate efficacia e sicurezza di datopotamab deruxtecan rispetto alla chemioterapia con un agente singolo scelto dallo sperimentatore fra capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina, in 733 pazienti con carcinoma mammario metastatico o inoperabile HR+/HER2- o HER2-low, definito come IHC 0, IHC 1+ o IHC 1+/malattia con ibridazione in situ negativa.
I partecipanti dovevano essere non idonei per la terapia endocrina o essere andati in progressione dopo una linea di terapia endocrina; inoltre, la malattia doveva aver progredito dopo una o due linee di chemioterapia precedente nel setting inoperabile/metastatico. I pazienti con metastasi cerebrali clinicamente inattive erano ammessi solo se si erano ripresi dalle tossicità acute associate alla radioterapia.
Erano esclusi dall’arruolamento, invece, i pazienti con anamnesi di un altro tumore maligno primario non trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota nei 3 anni precedenti la prima dose del trattamento in studio, nonché quelli che presentavano tossicità persistenti causate dalle precedenti terapie antitumorali, esclusa l’alopecia.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con datopotamab deruxtecan 6 mg/kg per via endovenosa o la chemioterapia scelta dal medico fra capecitabina orale, gemcitabina ev, eribulina ev o vinorelbina ev.
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla PFS valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) e la sopravvivenza globale (OS), mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la PFS valutata dagli sperimentatori e la sicurezza.
Le caratteristiche di base erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. Nel braccio datopotamab deruxtecan, l’età mediana era di 56 anni (range: 29-86) e la maggior parte dei pazienti era di razza caucasica (49%). In totale, il 63% dei partecipanti era stato sottoposto a un trattamento con precedenti linee di chemioterapia, l’82% era stato trattato in precedenza con un inibitore di CDK4/6, mentre il 90% era stato sottoposto a trattamento pregresso con un taxano e/o un’antraciclina.
Rischio di progressione ridotto con datopotamab deruxtecan
La PFS mediana è risultata di 6,9 mesi (IC al 95% 5,7-7,4) nel braccio trattato con datopotamab deruxtecan, a fronte di 4,9 mesi (IC al 95% 4,2-5,5) nel braccio assegnato alla chemioterapia (HR 0,63; IC al 95% 0,52-0,76; P < 0,0001).
«Dopo un piccolo calo iniziale, si è osservata una separazione delle curve di PFS a favore di datopotamab deruxtecan, che si è mantenuta o, addirittura, è aumentata nel tempo», ha spiegato Bardia, aggiungendo che i tassi di PFS a 9 mesi sono risultati quasi doppi con datopotamab deruxtecan rispetto alla chemio. Infatti, i tassi di PFS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 53,3% contro 38,5%, quelli a 9 mesi del 37,5% contro 18,7% e quelli a 12 mesi del 25,5% contro 14,6% .
Il beneficio di PFS associato al trattamento con datopotamab deruxtecan è stato riscontrato in tutti i sottogruppi di pazienti, considerando l’età, l’etnia di appartenenza, il performance status ECOG, la regione geografica di provenienza, il numero di linee precedenti di chemioterapia, l’impiego pregresso di inibitori di CDK4/6 e quello pregresso di un taxano e/o antracicline.
Anche l’ORR è stato superiore nel braccio trattato con l’ADC e pari al 36,4%, con uno 0,5% di risposte complete, contro 22,9% nel braccio di confronto, nel quale non si sono osservate risposte complete.
Anche se i dati di OS non erano ancora maturi al momento dell’analisi, dopo un follow-up mediano di 9,7 mesi, si è evidenziato un trend di miglioramento con datopotamab deruxtecan rispetto alla chemioterapia (HR 0,84; IC al 95% 0,62-1,14) e Bardia ha detto che lo studio continua, al fine di analizzare l’OS con dati più maturi.
Risultati ulteriori dello studio
La durata mediana del trattamento è stata di 6,7 mesi nel braccio sperimentale e di 4,1 mesi nel braccio di confronto.
Dopo un follow-up mediano di 10,8 mesi, 93 pazienti nel braccio datopotamab deruxtecan e 39 nel braccio assegnato alla chemio stavano ancora seguendo il trattamento dello studio. In entrambi i bracci, i pazienti hanno interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia (267 contro 240), di eventi avversi (11 contro 10), per decisione del paziente (13 vs 32), a causa del decesso (due contro sette) o per altri motivi (12 contro 23).
Bardia ha tenuto a sottolineare due punti: 1) alla data di chiusura dei dati, il numero di pazienti ancora in trattamento con datopotamab deruxtecan è risultato tre volte superiore rispetto a quello dei pazienti trattati con la chemioterapia; 2) la maggior parte dei pazienti che hanno interrotto lo studio è andato incontro a una progressione della malattia.
Profilo di sicurezza favorevole
«Complessivamente», ha detto Bardia nelle sue conclusioni, «datopotamab deruxtecan ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e gestibile.
Sono stati documentati eventi avversi correlati al trattamento nel 94% dei pazienti del braccio datopotamab deruxtecan e nell’86% di quelli del braccio trattato con la chemio; tuttavia, il tasso di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore è risultato meno della metà con datopotamab deruxtecan rispetto alla chemioterapia (21% contro 45%, rispettivamente).
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno richiesto riduzioni di dosaggio nel 21% dei pazienti del braccio datopotamab deruxtecan, contro il 30% nel braccio assegnato alla chemio, sospensioni delle somministrazioni nel 12% e 25% dei casi, rispettivamente, e l’interruzione definitiva del trattamento nel 3% dei pazienti di ciascun braccio. Nel gruppo ICC si è verificato un decesso.
Eventi avversi correlati al trattamento gravi si sono verificati nel 6% dei pazienti del braccio datopotamab deruxtecan e nel 9% dei pazienti del braccio di confronto.
Bardia ha sottolineato che la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento sono stati di grado 1 o 2. Gli eventi avversi correlati al trattamento osservati sono stati l’anemia (11% contro 20%, rispettivamente), la neutropenia (11% v contro s 42%), la secchezza oculare (22% contro 8%), la nausea (51% contro 24%), la stomatite (50% contro 13%), il vomito (20% contro 8%), la costipazione (18% contro 9%), l’affaticamento (24% contro 18%) e l’alopecia (36% contro 21%).
L’autore ha segnalato che nel braccio datopotamab deruxtecan due pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento, uno a causa di mucosite/stomatite orale e l’altro a causa della secchezza oculare; invece, i tassi aggiudicati di malattia polmonare interstiziale correlati al farmaco sono stati bassi e per lo più di grado 1 o 2.
Bibliografia
A. Bardia A, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer: Primary results from the randomized phase 3 TROPION-Breast01 trial. Ann Oncol. 2023;34(suppl_2): LBA11. leggi