Nella lotta alle epatiti virali gli studi proseguono per ottimizzare il trattamento dei pazienti, anche nel caso dell’epatite delta: la bulevirtide nuova opzione
Nella lotta alle epatiti virali gli studi proseguono per ottimizzare il trattamento dei pazienti, anche nel caso dell’epatite delta. Oggi nella pratica clinica abbiamo una nuova arma terapeutica efficace e sicura, la bulevirtide di cui si è parlato anche durante la XXII edizione del congresso nazionale della SIMIT (Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali) tracciando un identikit del paziente che può beneficiare di questo trattamento.
L’epatite Delta è la forma di epatite cronica più aggressiva tra tutte quelle conosciute ed interessa tra i 10 e i 20 milioni di pazienti al mondo, di cui circa 10mila sono in Italia.
Il virus dell’epatite Delta, HDV, è un virus molto particolare: si tratta infatti di un virus difettivo, che ha bisogno di una porzione di un altro virus, quello dell’epatite B, per poter entrare nell’epatocita e una volta all’interno della cellula epatica, replicarsi con delle modalità che coinvolgono gli enzimi cellulari.
Questo virus, infatti, non ha enzimi propri che presiedono alla replicazione e per tale motivo è difficile trovare un farmaco specifico per l’HDV.
Una molecola molto importante nel trattamento di questa epatite è la bulevirtide, un entry inhibitor che abbiamo in Italia a disposizione da circa un anno, prima in uso compassionevole, poi in uso prescrivibile.
Questo farmaco blocca l’ingresso del virus nell’epatocita perché compete a livello del recettore degli acidi biliari che è il mezzo attraverso il quale sia HBV che HDV entrano nella cellula epatica. In questo modo tale farmaco impedisce le nuove infezioni ma anche l’espansione dell’infezione già in corso nel fegato. È infatti verosimile che HDV, che a differenza di HBV non crea all’interno del nucleo una matrice replicativa sua, abbia bisogno di una continua infezione degli epatociti. Per tale motivo bloccare l’ingresso del virus contribuisce a ridurre nel tempo il carico dell’infezione.
Bulevirtide viene autosomministrata quotidianamente sottocute alla dose di 2 mg.
Gli studi più importanti
Tra gli studi che ne hanno evidenziato l’efficacia ve né uno di fase 3 (MYR301) che ha prodotto dati fino a 96 settimane prevedendo l’utilizzo in monoterapia della bulevirtide 10 mg o 2 mg in una corte significativa di pazienti che includeva una quota importante di cirrotici o comunque con malattia di fegato avanzata.
L’endpoint era la valutazione prima a 48, e poi monitorata anche a 96 settimane, della cosiddetta risposta combinata, cioè la riduzione di almeno due logaritmi dell’HDV RNA assieme alla normalizzazione delle transaminasi.
“Considerando la risposta virologica c’è una tendenza al declino della viremia da quando si inizia il trattamento, tendenza che si mantiene fino a 96 settimane. La riduzione di viremia prevalente si osserva nel primo anno, tuttavia, nei mesi e nell’anno successivo questa riduzione si consolida e aumenta nei pazienti trattati sia con 2 mg che con 10 mg.
Il dato importante è che considerando il sottogruppo di pazienti che dopo i primi 6 mesi di cura avevano avuto una risposta subottimale al trattamento, a 48 e 96 settimane il numero di pazienti che ha ottenuto una risposta virologica completa o parziale è aumentato ad indicare che la risposta subottimale a 6 mesi non è assolutamente indicativa della risposta che può essere acquisita nel proseguo del trattamento e ciò supporta fortemente l’opportunità di un trattamento prolungato nel tempo con questa molecola. Questo dato è estremamente importante” ha evidenziato la prof.ssa Maurizia Brunetto, Direttore UO Epatologia-Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e il trattamento delle epatopatie croniche e del tumore del fegato e professore straordinario Medicina Interna-Dip. Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa.
Nello studio considerato, la risposta combinata, cioè riduzione di almeno due logaritmi o viremia non dosabile, assieme alla normalizzazione delle transaminasi aumenta: considerando il dosaggio di 2 mg, che è quello oggi disponibile, la risposta combinata aumenta del 10%; anche la risposta biochimica è risulta ulteriormente incrementata nel proseguo del trattamento oltre il primo anno di cura.
“La correlazione tra risposta virologica e risposta biochimica è uno dei punti ancora in discussione in quanto appare evidente dai dati che la normalizzazione delle transaminasi è più rapida rispetto alla risposta virologica; soprattutto nel primo anno di trattamento le due risposte sono in qualche modo dissociate tanto che aprono all’ipotesi che il meccanismo che porta al controllo del danno biochimico, e quindi all’alterazione delle transaminasi, possa includere anche modalità diverse dal semplice controllo virologico oppure che la riduzione dell’infezione in nuovi epatociti contribuisca a questa riduzione dell’attività biochimica.
Questo è un dato alquanto rilevante e a mio parere è ancora più importante osservare un altro dato, che è stato recentemente presentato all’AASLD: in una coorte di oltre 200 pazienti, quasi 230, inclusi negli studi di fase 1, di fase 2 e fase 3 valutati a un anno, l’85% dei pazienti che hanno avuto almeno un logaritmo di riduzione della viremia hanno valori delle transaminasi che sono meno di 1.5 volte la norma e circa il 60% ha transaminasi normali. Questi dati sono indipendenti dai livelli viremici o, meglio, la viremia deve essersi ridotta di almeno un logaritmo; quindi, sono responder virologici ma non necessariamente hanno raggiunto la riduzione di due logaritmi” ha spiegato la prof.ssa Brunetto.
Anche le persone che hanno viremia non dosabile hanno mostrato la stessa percentuale di risposta biochimica dei pazienti che hanno avuto più di un logaritmo di riduzione; quindi, avere un impatto sul carico di infezione, anche senza il completo controllo e cioè la non dosabilità, porta un beneficio biochimico.
“Questo è un elemento importante da un punto di vista clinico ma che va ulteriormente indagato dal punto di vista scientifico al fine di potenziare e ottimizzare ulteriormente l’utilizzo di questa molecola” ha aggiunto la prof.ssa Brunetto.
I dati sull’istologia evidenziano che nei pazienti trattati che hanno risposto, vi è una riduzione importante degli indicatori di infezione intraepatica, con riduzione anche degli indicatori di infezione e di infiammazione. Esiste dunque un impatto sul carico di infezione intraepatica, pertanto, potrebbero esserci dei meccanismi non strettamente antivirali, oltre a un impatto virologico fondamentale.
“Bisognerà comprendere come si combinano i due meccanismi tra loro nel tempo per dare un beneficio virologico che è evidence based nei pazienti trattati” ha precisato la prof.ssa Brunetto.
Una sottoanalisi dello studio di fase 3 precisa anche che i pazienti cirrotici rispondono come, se non anche meglio, i pazienti non cirrotici e questo va a supportare la clinica in cui oggi vi sono soprattutto pazienti cirrotici. Probabilmente il paziente cirrotico risponde meglio perché, quando la malattia è avanzata il carico di infezione intraepatico si riduce e quindi grazie al farmaco gli specialisti sono in grado di ottenere un contenimento dell’infezione.
Questo sottogruppo di pazienti è probabilmente il candidato anche a sospendere il trattamento dopo un adeguato numero di anni, almeno tre di terapia.
Le raccomandazioni Europee
“Tutti questi elementi hanno supportato quelle che sono le raccomandazioni delle linee guida europee che hanno identificato la bulevirtide come uno dei farmaci da considerare nei pazienti con epatite delta; il trattamento va prolungato nel tempo fino, come dice anche l’Ema, a beneficio clinico. Al momento non esistono dei marcatori che in sicurezza indicano quando è possibile sospendere il trattamento. Prima di sospendere il trattamento bisogna avere dei dati dagli studi clinici che aiutino a identificare il candidato alla sospensione perché non è a rischio di recidiva, soprattutto tenendo conto che questi sono pazienti con malattia avanzata” ha detto la prof.ssa Brunetto.
Le raccomandazioni hanno anche considerato l’opzione della terapia combinata bulevirtide insieme a interferone.
Al recente congresso americano sono stati presentati i primi dati dello studio di fase 2 nel quale i pazienti sono stati trattati o con monoterapia con peg oppure in combinazione (combo) con peg bulevirtide 2 mg e 10 mg o bulevirtide per 2 anni; le persone che hanno ricevuto la combo col peg hanno poi fatto un trattamento di un anno in monoterapia.
L’endpoint dello studio era la viremia non dosabile 6 mesi dopo la fine del trattamento. I dati sottolineano che l’utilizzo della combo interferone con bulevirtide 2 o 10 mg è associato a un rate di non dosabilità della viremia 6 mesi dopo la fine del trattamento. Il dato positivo da osservare è che il 12% di pazienti che avevano fatto la monoterapia non è recidivato a 6 mesi, percentuali che salgono al 32% con la combo con bulevirtide a 2 mg e al 46% con combo con bulevirtide a 10 mg.
La risposta composita, viremia non dosabile con transaminasi normali, è stata ottenuta dal 28% e dal 42% dei pazienti rispettivamente in combo con 2 e 10 mg del nuovo farmaco.
“Questo dato non vuol dire che nella pratica clinica dobbiamo immediatamente iniziare ad usare la combinazione o, meglio, non ancora perché, se guardiamo la percentuale di soggetti che aveva viremia non dosabile a fine terapia e 6 mesi dopo, questi erano pari al 70% nel gruppo trattato con il farmaco a 10 mg e peg interferone che diventa 46% a 6 mesi; 44% con la combo in cui bulevirtide è a 2 mg, dato che diventa 32% a 6 mesi e nella monoterapia 22% di viremia non dosabile che diventa 12% a 6 mesi.
La replicazione dell’epatite delta tende a recidivare e la recidiva è più tardiva quando vi è anche il peg interferone. Il controllo a 6 mesi è sicuramente un controllo troppo vicino per trarre delle conclusioni definitive rispetto alla sicurezza e all’opportunità di usare la terapia combinata.
“È verosimile che questa diventi un’opzione terapeutica aggiuntiva di guadagno per un sottogruppo di pazienti che sono i pazienti precoci, cioè i pazienti che potrebbero anche essere considerati con l’interferone. Se si confermeranno i dati precedenti, dovremmo pensare a una combinazione nei pazienti precoci che tollerano l’interferone; la bulevirtide in monoterapia invece rimane il pilastro terapeutico dei pazienti che hanno già fatto terapia con interferone e non hanno risposto e nei pazienti con malattia avanzata.
“Quindi, l’orizzonte che si sta aprendo per i pazienti con epatite delta è sicuramente molto interessante anche se bisogna capire ancora diverse cose. Nella pratica clinica abbiamo l’evidenza di un farmaco che impatta sull’infezione, sulla malattia di fegato, portando alla riduzione degli indicatori di malattia di fegato, migliorando gli indici di sintesi quindi l’albumina, portando all’aumento delle piastrine con riduzione dell’ipertensione portale, migliorando la stiffness anche in pazienti con cirrosi avanzata” ha concluso la prof.ssa Brunetto.
Brunetto M.R. Orizzonti terapeutici nell’infezione da HDV. XXII Congresso nazionale SIMIT 5 dicembre Firenze