Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi candidabili al trapianto autologo di cellule staminali, migliori risultati con la quadrupla terapia con daratumumab
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi candidabili al trapianto autologo di cellule staminali, il trattamento con una quadrupletta vince su quello con una tripletta. Lo dimostrano, per esempio, i risultati dello studio di fase 3 PERSEUS, presentati di recente a San Diego al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
In questo trial, infatti, l’aggiunta di daratumumab (Dara) sottocute alla tripletta formata da bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) ha dimostrato di migliorare gli outcome in questa popolazione di pazienti rispetto alla sola tripletta VRd. In particolare, l’induzione con la quadrupletta Dara-VRd, seguita dal trapianto autologo, dal consolidamento con Dara-VRd e da un mantenimento con daratumumab e lenalidomide ha migliorato in modo significativo i tassi di risposta e di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all’induzione con VRd, il trapianto e il consolidamento con VRd, seguiti dal mantenimento con la sola lenalidomide.
Nel gruppo trattato con la quadrupletta si è osservata una riduzione del rischio di progressione o decesso quasi del 60%, con quasi il 20% in più di risposte complete o risposte complete stringenti, rispetto alla tripletta. Inoltre, misurando la malattia minima residua (MRD) con una sensibilità di 10-6, il tasso di negatività dell’MRD è risultato più che raddoppiato, e superiore al 65%, nei pazienti trattati con Dara-VRd.
«Questi risultati supportano il regime con daratumumab come nuovo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto», ha affermato durante la sua presentazione Pieter Sonneveld, dell’Erasmus MC Cancer Institute di Rotterdam.
In più, ha sottolineato l’autore, «il 64% dei pazienti sottoposti al mantenimento nel braccio assegnato a Dara-VRd ha potuto interrompere daratumumab dopo avere raggiunto una MRD-negatività duratura».
Lo studio PERSEUS
Lo studio PERSEUS (NCT03710603) ha incluso 709 pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età compresa fra i 18 e i 70 anni e idonei alla chemioterapia ad alte dosi e al trapianto autologo di cellule staminali. Inoltre, i pazienti dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 2.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 1:1 al trattamento con Dara-VRd o la sola tripletta VRd. Tutti hanno effettuato quattro cicli di VRd come trattamento di induzione prima del trapianto e due cicli di VRd come consolidamento post-trapianto, seguiti da un mantenimento con lenalidomide fino alla progressione della malattia. In più, i pazienti del braccio assegnato alla quadrupletta sono stati trattati anche con daratumumab settimanalmente nei primi due cicli, ogni 2 settimane nei cicli dal terzo al sesto e ogni 4 settimane durante la terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia o al raggiungimento della negatività dell’MRD. Se i pazienti diventavano nuovamente positivi alla MRD, potevano riprendere il mantenimento con daratumumab.
L’endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso complessivo di risposta completa o migliore (risposta completa stringente), il tasso di MRD-negatività e la sopravvivenza globale (OS).
Le caratteristiche di base dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci. A un follow-up mediano di 47,5 mesi, l’89,5% dei pazienti nel braccio assegnato alla quadrupletta e l’86,2% in quello di controllo avevano completato l’induzione e il consolidamento; rispettivamente l’89,7% e l’87,% sono stati sottoposti al trapianto autologo e rispettivamente il 91,7% e l’86,5% hanno iniziato la terapia di mantenimento.
Rischio di progressione e morte ridotto e tassi di risposta migliori con Dara-VRd
Lo studio ha centrato pienamente il suo endpoint primario. Infatti, con un follow-up di 47,5 mesi, i tassi stimati di PFS a 48 mesi sono risultati dell’84,3% nel braccio Dara-VRd contro 67,7% nel braccio VRd, con una riduzione significativa del rischio di progressione o morte, pari al 58%, a favore del trattamento con la quadrupletta (HR 0,42; IC al 95% 0,30-0,59; P < 0,0001).
Inoltre, il tasso complessivo di risposta completa o migliore è risultato dell’87,9% nel braccio sperimentale contro 70,1% nel braccio di controllo (OR 3,13; IC al 95% 2,11-4,65; P < 0,0001).
Anche il tasso di MRD-negatività è risultato superiore per i pazienti trattati con la quadrupletta. Quando l’MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-5, il tasso di MRD-negatività è risultato del 75,2% con Dara-VRd contro 47,5% con VRd (OR 3,40; IC al 95%, 2,47-4,69; P < 0,0001), mentre quando la valutazione è stata effettuata con una sensibilità pari a 10-6, il tasso di MRD-negatività è risultato rispettivamente del 65,1% contro 32,2% (OR 3,97; IC al 95% 2,90-5,43; P < 0,0001). Inoltre, il tasso di MRD-negatività (misurata con una sensibilità pari a 10-5) mantenuta per almeno 12 mesi è risultato più che raddoppiato nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo: 64,8% contro 29,7%.
I dati di OS erano immaturi al momento dell’analisi, ha riferito Sonneveld, ma si è osservata una tendenza verso un miglioramento di questo endpoint con la quadrupletta. Ci sono stati 34 decessi nel braccio Dara-VRd e 44 nel braccio VRd.
«Il profilo di sicurezza della quadrupletta è risultato coerente con quelli già noti di daratumumab sottocute e della tripletta VRd», ha detto Sonneveld.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado nei bracci Dara-VRd e VRd) sono stati neutropenia (69,2% contro 58,8%), trombocitopenia (48,4% contro 34,3%), neuropatia sensoriale periferica (53,6% contro 51,6%), e infezioni (86,9% contro 76,7%).
L’alto tasso di infezioni, ha specificato l’autore, è stato dovuto in parte all’infezione da SARS-CoV-2, che ha contagiato rispettivamente il 35% e 23,9% dei pazienti.
Bibliografia
- Sonneveld, et al. Phase 3 Randomized Study of Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (VRd) Versus Vrd Alone in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Who Are Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT): Primary Results of the Perseus Trial. Blood (2023) 142 (Supplement 2):LBA-1; doi: 10.1182/blood-2023-191911. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%202/LBA-1/506512/Phase-3-Randomized-Study-of-Daratumumab-DARA?searchresult=1
- Sonneveld, et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. New Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2312054. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2312054