Linfoma diffuso a grandi cellule B: da nuovo studio efficacia promettente e risposte durature con il nuovo bispecifico odronextamab
Il trattamento con odronextamab (REGN1979), un nuovo anticorpo bispecifico CD20×CD3, è in grado di produrre risposte durature, con un profilo di sicurezza generalmente gestibile, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario, Lo evidenziano i risultati finali dello studio registrativo di fase 2 ELM-2 presentati di recente a San Diego, durante il congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Nei 127 pazienti trattati con odronextamab analizzati, con un follow-up mediano di 29,9 mesi (range: 20,4-32,6), il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 52% e il tasso di risposta completa del 31,5%.
La durata della risposta (DOR) mediana è risultata di 10,2 mesi (IC al 95% 5,0-17,9), con tassi di DOR a 12 mesi del 48,1% (IC al 95% 35,1%-59,9%) e a 24 mesi del 36,9% (IC al 95% IC 24,2%-49,6%), mentre la mediana della durata della risposta completa è risultata di 17,9 mesi (IC al 95%, 10,2-non valutabile, NE), con tassi di durata della risposta completa a 12 mesi del 61,5% (IC al 95% 44,4%-74,8%) e a 24 mesi del 47,2% (IC al 95%, 29,7%-62,9%).
Inoltre, i risultati sono stati coerenti nei vari sottogruppi esaminati.
«I risultati finali dello studio ELM-2 confermano l’efficacia clinica estremamente incoraggiante di odronextamab in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario, una popolazione difficile da trattare», ha affermato Sabarish Ram Ayyappan, del City of Hope Cancer Treatment Center di Atlanta, concludendo la sua presentazione dei dati.
Odronextamab
Nonostante i notevoli progressi degli ultimi anni nella cura del linfoma diffuso a grandi cellule B, i pazienti con malattia ricaduta o refrattaria hanno tuttora una prognosi infausta e c’è ancora un bisogno non soddisfatto di nuove terapie in grado di fornire un rapido controllo del tumore e di migliorare gli outcome a lungo termine, ha spiegato Ayyappan.
Sviluppato da Regeneron, odronextamab è un nuovo anticorpo bispecifico in fase di sviluppo, in grado di legarsi da un alto all’antigene CD20 espresso sulle cellule B cancerose e dall’altro al CD3 espresso sulle cellule T, che vengono così dirette verso le cellule neoplastiche, le quali possono essere eliminate attraverso un meccanismo di citotossicità mediata dalle cellule T.
L’autore ha ricordato che il farmaco ha già mostrato un’efficacia incoraggiante e un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto/refrattario altamente pretrattati nello studio di fase 1 ELM-1 (NCT02290951), con un ORR del 33,3% e un tasso di risposta completa del 26,7% in pazienti già trattati anche con cellule CAR-T.
Sulla base di questi risultati, Ayyappan e i colleghi hanno avviato lo studio ELM-2. In un’analisi ad interim dello studio, l’ORR era risultato del 49,2%, con un tasso di risposta completa del 30,8%. Ora a San Diego gli autori hanno presentato i dati dell’analisi finale dello studio, dati che sono coerenti con quelli dell’analisi precedente.
Lo studio ELM-2
Lo studio ELM-2 (NCT03888105) è un trial multicentrico multicoorte, in aperto, disegnato per valutare odronextamab in monoterapia in pazienti con linfoma non-Hodgkin, tra cui pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario.
L’analisi finale è stata effettuata quando tutti i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B erano stati seguiti per almeno 36 settimane.
Odronextamab è stato somministrato per via endovenosa in cicli di 21 giorni. Nel primo ciclo di trattamento, al fine di mitigare il rischio di sindrome da rilascio di citochine (CRS) i partecipanti sono stati sottoposti a una profilassi con steroidi e trattati con dosi crescenti (step-up) di odronextamab; 0,7, 4 e poi 20 mg; nei tre cicli successivi sono stati trattati con odronextamab 160 mg nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo; infine, dal quinto ciclo in poi odronextamab è stato somministrato come terapia di mantenimento alla dose di 320 mg ogni 2 settimane, fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non accettabile.
L’endpoint primario dello studio era l’ORR valutato da un comitato di revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari includevano l’ORR valutato dagli sperimentatori, il tasso di risposta completa, la DOR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità, nonché gli outcome riferiti dai pazienti.
Le caratteristiche dei pazienti
I pazienti potevano essere arruolati se affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B secondo la classificazione OMS 2016, se presentavano un punteggio del performance status (PS) ECOG pari a 0 o 1 e se avevano una malattia ricaduta o risultata refrattaria dopo due o più linee terapeutiche precedenti, comprendenti un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante.
Ayyappan ha sottolineato che sono state adottate misure per garantire che fosse arruolata una popolazione di pazienti diversificata e inclusiva, fra cui l’utilizzo di diversi centri di sperimentazione, consensi informati tradotti per le popolazioni sottorappresentate, finestre di screening più ampie per i pazienti con limitazioni di accesso, ampi criteri di ammissibilità per poter includere anche pazienti con HIV ed epatite B e C controllati e soglie più basse per quelli con funzione d’organo compromessa.
Al basale, l’età mediana dei 127 pazienti analizzati era di 67 anni (range: 24-88) e il 23,6% aveva almeno 75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (59,8%), aveva una malattia in stadio da III a IV della classificazione di Ann Arbor (81,1%) e aveva un PS ECOG pari a 1 (67,7%). In totale, il 48% dei pazienti era bianco e il 41,7% asiatico, mentre del 10,2% non era nota la razza.
Maggior parte dei pazienti refrattaria
Il partecipanti avevano effettuato una mediana di due linee precedenti di terapia (range: 2-8) e il 55,1% era risultato refrattario già alla prima linea di terapia, l’86,6% era risultato refrattario all’ultima linea, il 78% era risultato refrattario all’anticorpo anti-CD20 in qualsiasi linea di terapia e il 64,6% doppiamente refrattario all’agente alchilante e all’anti-CD20 in qualsiasi linea.
Dopo un follow-up mediano di 32,8 mesi (range: 15,0-42,8), il numero mediano di cicli completati dai pazienti è risultato pari a 7 (range: 0,3-82,1), il 91,3% dei pazienti ha completato il primo ciclo 1 e il 63% ne ha completati almeno quattro.
I risultati di sopravvivenza
La mediana di PFS è risultata di 4,4 mesi (IC al 95% 3,6-5,9), con tassi di PFS a 12 mesi del 29,6% (IC al 95% 21,5%-38,2%) e a 24 mesi del 21,2% (IC al 95%, 13,7%-29,7%).
Tuttavia, quando gli autori hanno valutato la PFS in base alla migliore risposta obiettiva, hanno osservato una mediana molto migliore, oltre tre volte superiore, nei pazienti che avevano ottenuto una risposta completa. Infatti, in questo sottogruppo (40 pazienti) la PFS mediana è risultata di 20,4 mesi (IC al 95% 12,7-NE), a fronte di 5,8 mesi (IC al 95%, 4,4-7,8) tra i 26 pazienti con una risposta parziale. Inoltre, i tassi di PFS a 12 e a 24 mesi sono risultati rispettivamente del 67,2% (IC al 95%, 50,3%-79,5%) e 47,5% (IC al 95%, 29,9%-63,1%) nei pazienti con risposta completa, a fronte rispettivamente del 25,2% (IC al 95% 9,5%-44,7%) e 18,9% (IC al 95% 5,4%-38,6%) in quelli con risposta parziale.
La mediana di OS nell’intera coorte è risultata di 9,2 mesi (IC al 95% 6,5-12,7), con tassi di OS a 12 mesi del 42,9% (IC al 95%, 33,7%-51,8%) e a 24 mesi del 31,6% (IC al 95%, 22,4%-41,4%).
Stratificando i risultati in base alla migliore risposta obiettiva, gli autori hanno visto che l’OS mediana non è stata raggiunta (IC al 95% 17,2-NE) nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, mentre è risultata di 17 mesi (IC al 95% 9,6-27,3) nei pazienti con risposta parziale. I tassi di PFS a 12 e 24 mesi sono risultati rispettivamente del 75% (IC al 95% 58,5%-85,7%) e del 59,6% (IC al 95% 41,7%-73,7%) nei pazienti con risposta completa e rispettivamente del 60,2% (IC al 95% 37,2%-77,0%) e 30,5% (IC al 95% 9,3%-55,3%) in quelli con risposta parziale.
PRO mantenuti o migliorati
Riguardo ai punteggi degli outcome riferiti dai pazienti, Ayyappan ha riferito che stati mantenuti o sono migliorati rispetto ai valori basali fino alla settimana 42, incluso il punteggio relativo al dolore del questionario EORTC QLQ-C30 (variazione dal basale alla settimana 42: -4,39; IC al 95% da -7,92 a -0,85) e il punteggio relativo al funzionamento emotivo dello stesso questionario (variazione dal basale alla settimana 42: 6,06; IC al 95% 3,30-8,83).
Gli autori hanno effettuato anche alcune analisi su biomarcatori di interesse. In particolare, le analisi effettuate dopo il giorno 15 del quarto ciclo hanno evidenziato nei pazienti in cui non era rilevabile DNA tumorale circolante (ctDNA) una riduzione del rischio di progressione della malattia del 73% (HR 0,27; IC al 95% 0,12-0,61) rispetto a quelli in cui il ctDNA era ancora rilevabile.
Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza di odronextamab è risultato coerente con quello emerso dall’analisi precedente e complessivamente gestibile, ha riferito Ayyappan.
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati nell’87,4% dei pazienti, mentre il 53,5% ha manifestato un evento avverso correlato al trattamento di grado ≥3.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado più comuni sono stati la CRS (55,1%), la piressia (22,8%), la neutropenia (20,5%), l’anemia (16,5%), la diarrea (22,0%) e le reazioni all’infusione (16,5%).
I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento stesso sono stati il 9,4%, mentre nel 3,9% gli eventi avversi correlati al trattamento hanno causato il decesso del paziente.
CRS per lo più di grado lieve e nessuna tossicità neurologica
Ayyappan ha sottolineato che gli episodi di CRS sono stati quasi tutti di basso grado (grado 1 nel 40% dei pazienti, grado 2 nell’11,7% e grado 3 solo nell’1,7%; nessun caso di grado 4) e generalmente si sono manifestati limitatamente al primo ciclo di trattamento con odronextamab. Inoltre, non è stata segnalata alcuna tossicità neurologica (sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie).
Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 18 ore e la durata mediana dell’evento avverso è stata di 2 giorni (range: 1,0-7,0). La CRS è stata gestita in 13 pazienti (21,7%) con steroidi sistemici e in 15 pazienti (25%) con tocilizumab.
Come previsto sulla base del meccanismo d’azione di odornextamab, le infezioni si sono sviluppate più frequentemente tra i pazienti pesantemente pretrattati. Le più comuni sono state COVID-19 (16,5%), polmonite (14,2%), infezioni del tratto respiratorio superiore (8,7%), infezioni del tratto urinario (8,7%) e polmonite da Pneumocytis jirovecii (6,3%). Le infezioni correlate al trattamento ne hanno richiesto l’interruzione nel 4,7% dei pazienti.
Domanda di approvazione al vaglio dell’Fda
Odronextamab non è attualmente approvato in nessun Paese, ma potrebbe ricevere presto il via libera della Food and drug administration. L’agenzia statunitense, infatti, ha concesso nel settembre 2023 la revisione prioritaria alla domanda di approvazione del farmaco per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante/refrattario o linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario, andati in progressione dopo almeno due precedenti terapie sistemiche.
Secondo quanto dichiarato da Regeneron in una nota, se approvato odronextamab diventerebbe il primo e unico anticorpo bispecifico approvato sia per il linfoma follicolare sia per il linfoma diffuso a grandi cellule B. L’Fda dovrebbe prendere una decisione in merito il 31 marzo 2024.
Inoltre, ha anticipato Ayyappan, sulla base dei dati dello studio ELM-2 sono già stati avviati studi randomizzati di fase 3 nei quali odronextamab viene utilizzato in linee precedenti, fra cui lo studio OLYMPIA-3 (NCT06091865), condotto su pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattati in precedenza, e lo studio OLYMPIA-4 su pazienti con malattia recidivata/refrattaria.
Bibliografia
S. Ayyappan, et al. Final Analysis of the Phase 2 ELM-2 Study: Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Blood. 2023;142(1):436; doi:10.1182/blood-2023-179818. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/436/499483/Final-Analysis-of-the-Phase-2-ELM-2-Study?searchresult=1