Nei bambini e negli adolescenti affetti da leucemia mieloide acuta, il trattamento con un regime di chemioterapia a basso dosaggio meglio tollerata
Nei bambini e negli adolescenti affetti da leucemia mieloide acuta, il trattamento con un regime di chemioterapia a basso dosaggio produce outcome comparabili rispetto a quelli di un regime a dose standard sul piano dell’efficacia, con una tollerabilità migliore. Lo dimostrano i risultati di un trial di non inferiorità di fase 3, lo studio CALSIII-AML18, presentati in una sessione orale durante il convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
In particolare, con il regime a basso dosaggio si sono osservati tassi tasso di risposta completa e risposta completa con recupero ematologico incompleto, di sopravvivenza libera da eventi (EFS) e di sopravvivenza globale (OS) non inferiori a quelli osservati con il regime a dose standard.
I presupposti dello studio
«Intensificare l’induzione della remissione nei pazienti pediatrici affetti da leucemia mieloide acuta utilizzando la chemioterapia convenzionale è poco probabile che migliori la sopravvivenza e potenzialmente aumenta la tossicità», ha spiegato Li Gao, del Children’s Hospital of Soochow University, di Suzhou, in Cina.
Una chemioterapia a bassa dosaggio associata a un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) ha dimostrato di produrre tassi di risposta completa relativamente elevati in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta.
In uno studio precedente, lo stesso gruppo di autori aveva dimostrato la sicurezza e l’efficacia della chemioterapia a basso dosaggio in 83 bambini con leucemia mieloide acuta ad alto rischio di mortalità o drop out precoci.
Lo studio CALSIII-AML18
Nello studio CALSIII-AML18, randomizzato, sono stati inclusi 497 pazienti pediatrici e adolescenti con leucemia mieloide acuta non trattati in precedenza, reclutati in 11 centri in Cina.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con due cicli di induzione con un regime chemioterapico a basso dosaggio (246 pazienti) o il regime chemioterapico a dosaggio standard (251 pazienti).
Il regime sperimentale consisteva in due cicli di induzione con citarabina 10 mg/m2 somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore nei giorni 1-10 e mitoxantrone o idarubicina 5 mg/m2 per via endovenosa una volta al giorno nei giorni 1, 3 e 5. In aggiunta, i partecipanti sono stati trattati con G-CSF somministrato sottocute al dosaggio di 5 mcg/kg al giorno nei giorni 1-10. Il regime a dose standard consisteva in due cicli di induzione con citarabina 100 mg/m2 per via endovenosa ogni 12 ore nei giorni 1-10, daunorubicina 50 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 2, 4 e 6, etoposide 100 mg/m2 per via endovenosa nei giorni da 1 a 5.
In entrambi i bracci i pazienti che ottenevano una remissione completa venivano trattati con tre o quattro cicli di chemioterapia di consolidamento intensiva a seconda della categoria di rischio a cui appartenevano. I pazienti ad alto rischio, inoltre, erano candidabili al trapianto allogenico di cellule staminali.
Gli endpoint primari comprendevano i tassi di remissione ottenuti con l’induzione e la sicurezza del regime a basso dosaggio, mentre gli endpoint secondari erano rappresentati dalla sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza globale (OS) e l’incidenza cumulativa della ricaduta.
Non-inferiorità della chemio a basso dosaggio in entrambi i cicli di induzione
Dopo il primo ciclo di induzione, il tasso di risposta completa e risposta completa con recupero ematologico incompleto è risultato del 72,8% nel braccio trattato con la chemio a basso dosaggio e 70,3% in quello assegnato al trattamento a dose standard, senza una differenza statisticamente significativa nei due bracci (P = 0,545). Le percentuali di pazienti con livelli di malattia minima residua (MRD) inferiori all’1% sono risultate rispettivamente del 66,1% e 67,9% (P = 0,446).
Anche dopo il secondo ciclo di induzione, i risultati sono stati simili. I tassi di risposta completa e risposta completa con recupero ematologico incompleto sono risultati rispettivamente del 95,5% e 95,7% (P = 0,898) e le percentuali di pazienti con livelli di MRD inferiori allo 0,1% rispettivamente dell’85,9% e 84,4% (P = 0,826).
Risultati comparabili anche per il tasso di EFS a 3 anni che è risultato del 61,9% nel braccio sperimentale e 62% nel braccio di confronto (P =0,930). Inoltre, l’incidenza cumulativa di recidiva a 3 anni è risultata rispettivamente del 29,3% e 26,7% (P = 0,510), mentre il tasso di OS a 3 anni è risultato dell’81% e 83,2% (P = 0,485).
Migliore profilo di sicurezza
Le tossicità non ematologiche verificatesi durante il primo ciclo di induzione hanno incluso neutropenia febbrile (185 contro 234; P < 0,001), colite (9 contro 37; P = 0,003), e sanguinamento gastrointestinale (3 contro 11; P = 0,006). Durante il secondo ciclo di induzione si sono registrati neutropenia febbrile (72 contro 144; P < 0,001), infezioni polmonari o sinusali (6 contro 20; P = 0,008) e sepsi (7 contro 23; P = 0,004).
Nel primo ciclo di induzione, inoltre, sono stati registrati cinque decessi nel braccio sperimentale e 10 nel braccio di confronto (P = 0,204), mentre durante la seconda induzione non si sono verificati decessi nel primo braccio e ne sono stati registrati due nel secondo (P = 0,499).
Le tossicità di tipo ematologico durante entrambi i cicli di induzione sono risultate inferiori nel braccio sperimentale rispetto al braccio standard, con un tempo di recupero dei neutrofili e delle piastrine significativamente più breve nel braccio a basso dosaggio durante entrambi i cicli di induzione (P < 0,001 per tutti).
In conclusione
La Gao ha concluso che nello studio i tassi di il tasso di risposta completa e risposta completa con recupero ematologico incompleto e di MRD < 0,1% osservati con il trattamento chemioterapico a basso dosaggio non sono risultati inferiori rispetto a quelli ottenuti con la chemio a dosaggio standard e che i tassi di EFS, OS e incidenza cumulativa della ricaduta non hanno mostrato differenze significative fra i due bracci.
L’autrice ha anche sottolineato che i costi totali dei due cicli di induzione sono risultati significativamente più bassi rispetto a quelli associati al trattamento standard.
Bibliografia
L. Gao, et al. Outcomes of children and adolescents with acute myeloid leukemia given a low-versus standard-dose chemotherapy regimen for remission induction (CALSIII-AML18): A multicenter, phase 3, randomized, noninferiority trial. Blood (2023) 142 (Supplement 1):729; doi: 10.1182/blood-2023-189253. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/729/504230/Outcomes-of-Children-and-Adolescents-with-Acute?searchresult=1