Nei pazienti affetti da vitiligine non segmentale il trattamento topico con VYN201, un inibitore sperimentale delle proteine BET, ha avuto un effetto positivo
Nei pazienti affetti da vitiligine non segmentale il trattamento topico con VYN201, un inibitore sperimentale delle proteine BET, ha avuto un effetto positivo su molteplici biomarcatori rilevanti per la gravità e la progressione della malattia, come emerso dai dati di uno studio di fase Ib comunicati dalla società biofarmaceutica VYNE.
Le proteine BET svolgono un ruolo chiave nella regolazione della trascrizione genica tramite interazioni epigenetiche, così come nella regolazione dell’attivazione delle cellule B e T e dei successivi processi infiammatori. Regolano il reclutamento di fattori trascrizionali che sono fondamentali per la produzione di diverse citochine pro-infiammatorie, e gli inibitori BET hanno il potenziale per trattare una serie di malattie immuno-infiammatorie e fibrotiche con un possibile ruolo nei disturbi neoplastici mieloproliferativi.
VYN201 è un inibitore BET pan-bromodominio progettato per essere somministrato localmente come farmaco “leggero” per affrontare malattie che coinvolgono più vie di segnalazione cellulare infiammatoria fornendo al contempo una bassa esposizione sistemica. A oggi l’agente sperimentale ha portato a riduzioni consistenti dei biomarcatori pro-infiammatori e miglioramenti nella gravità della malattia, oltre ad aver dimostrato un’attività locale in diversi modelli preclinici (utilizzando diverse vie di somministrazione).
Effetto positivo su alcuni biomarcatori rilevanti per la gravità e la progressione della malattia
I dati clinici positivi dello studio sono stati annunciati lo scorso ottobre 2023. Si tratta di un trial in aperto della durate di 16 settimane che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’efficacia della terapia topica con VYN201 una volta al giorno in 29 pazienti con una diagnosi clinica di vitiligine attiva non segmentale, in tre coorti di dosaggio (0,5%, 1,0% e 2,0%). I soggetti arruolati presentavano due lesioni attive della vitiligine non facciali.
Per una lesione, selezionata per il trattamento con VYN201, è stata effettuata una biopsia del tessuto cutaneo sia prima dell’applicazione del farmaco che dopo 8 settimane di trattamento. Le biopsie sono state analizzate per quantificare l’effetto su biomarcatori specifici correlati all’infiammazione associata alla vitiligine, alla proliferazione dei melanociti e alla melanogenesi.
Nei dati esplorativi delle coorti ai dosaggi 1,0% e 2,0% il trattamento con VYN201 ha dimostrato attività biologica e un effetto positivo su alcuni biomarcatori chiave rilevanti per la gravità e la progressione della malattia. L’entità della modulazione dei biomarcatori è stata più pronunciata con la dose al 2,0% rispetto all’1,0%, a indicare una correlazione dose-risposta.
Risultati delle analisi dei biomarcatori
- Downregulation dei livelli di metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9): VYN201 ha indotto la downregulation di MMP-9 nella pelle lesionata sottoposta a biopsia dopo 8 settimane di trattamento rispetto al basale. MMP-9 è un biomarcatore infiammatorio associato al distacco e alla successiva perdita di melanociti nella vitiligine ed è elevato in questi pazienti. Alla settimana 8 è stata osservata una riduzione mediana di MMP-9 del 40,8% nella pelle lesionata rispetto al basale per i soggetti della coorte al 2,0%.
- Sovraregolazione dei fattori di trascrizione correlati ai melanociti (MRTF): dopo 8 settimane VYN201 ha indotto la sovraregolazione di più MRTF rispetto al basale, tra cui il fattore di trascrizione SRY-box 10 (SOX10), il fattore di potenziamento linfoide-1 (LEF1), e i fattori di trascrizione associati alla β-catenina e alla microftalmia (MITF). Ognuno di questi marcatori è collegato alla proliferazione dei melanociti, al recupero della melanogenesi e alla successiva ripigmentazione cutanea. Nella coorte 2,0%, i fattori di trascrizione SOX10, LEF1, β-catenina e MITF hanno mostrato aumenti mediani dei livelli di espressione del 36,1%, 90,2%, 16,5% e 15,2% nella pelle lesionata rispetto al basale.
«Il potenziale di VYN201 nel ridurre il distacco dei melanociti riducendo la MMP-9 e aumentando l’espressione delle proteine rilevanti per la proliferazione dei melanociti e la melanogenesi è promettente e attendo il continuo progresso di VYN201 come potenziale terapia differenziata per la vitiligine» ha affermato Amit Pandya, ex presidente della Global Vitiligo Foundation e dermatologo presso il Dipartimento di Dermatologia, Palo Alto Foundation Medical Group.
Informazioni sulla MMP-9
Nella vitiligine la perdita di melanociti funzionali è associata alla generazione di mediatori infiammatori che ne facilitano il distacco nella pelle, che si verifica a causa della distribuzione superficiale interrotta della molecola di adesione E-caderina e del rilascio di E-caderina solubile. La scissione di questa proteina può essere indotta da diverse metalloproteinasi inclusa la MMP-9, che viene secreta dai cheratinociti in risposta a varie citochine proinfiammatorie come IFN-γ e TNF-α.
Informazioni sulla via Wnt/β-catenina
La via di segnalazione Wnt/β-catenina svolge un ruolo essenziale nella pigmentazione regolando sia la differenziazione dei melanociti che la melanogenesi attraverso l’azione del MITF. La β-catenina viene aumentata dal legame delle proteine Wnt ai loro recettori, che porta al trasporto della β-catenina nel nucleo dove regola la trascrizione di MITF attraverso interazioni con diversi fattori di trascrizione che includono LEF1 e SOX10. Il MITF regola anche la trascrizione a valle dei geni chiave per la sintesi della melanina e lo sviluppo delle cellule dei melanociti.