MSD ha annunciato l’avvio di studi cardine di fase 3 che vedono protagonisti quattro dei suoi candidati sperimentali per le neoplasie ematologiche e i tumori solidi
MSD ha appena annunciato l’avvio di studi cardine di fase 3 che vedono protagonisti quattro dei suoi candidati sperimentali provenienti dalla sua vasta pipeline per le neoplasie ematologiche e i tumori solidi.
I trial, che sono già partiti e stanno arruolando attivamente, riguardano quattro agenti: bomedemstat, nemtabrutinib e altre due molecole indicate per ora con una sigla, MK-2870 e MK-5684.
Bomedemstat è un inibitore sperimentale della demetilasi 1 lisina-specifica (LSD1), disponibile per via orale, in fase di valutazione per il trattamento di alcuni pazienti affetti da trombocitemia essenziale.
Nemtabrutinib, un inibitore orale, reversibile e non covalente della tirosin chinasi di Bruton (BTK), è in fase di valutazione per il trattamento di alcuni pazienti affetti da leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti.
MK-2870 è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro l’antigene TROP2, sviluppato in collaborazione con Kelun-Biotech e in fase di valutazione per alcuni pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e alcuni pazienti con carcinoma endometriale trattati precedentemente.
Infine, MK-5684 è un inibitore sperimentale dell’enzima CYP11A1 sviluppato in collaborazione con Orion e attualmente in fase di valutazione per il trattamento di alcuni pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione.
Bomedemstat e lo studio MK-3543-006
Bomedemstat è una piccola molecola sperimentale che inibisce l’LSD1, un enzima potenzialmente importante per la regolazione della proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche e della maturazione delle cellule progenitrici. Negli studi preclinici, bomedemstat ha dimostrato una solida efficacia antitumorale in vivo in una serie di neoplasie mieloidi sia come agente singolo sia in combinazione con altri agenti.
Bomedemstat è in valutazione nello studio registrativo MK-3543-006 (NCT06079879), nel quale il farmaco sperimentale viene confrontato con la migliore terapia disponibile come trattamento per pazienti con trombocitemia essenziale che hanno una risposta inadeguata o sono intolleranti all’idrossiurea.
MK-3543-006 è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, che prevede l’arruolamento di circa 300 pazienti in tutto il mondo.
L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta clinicoematologica duratura (DCHR), mentre gli endpoint secondari chiave includono la durata della risposta clinicoematologica (DOCHR), la durata della remissione ematologica (DOHR), il tasso di progressione della malattia e la sopravvivenza libera da eventi (EFS).
Bomedemstat ha ottenuto la designazione di farmaco orfano e la procedura di revisione Fast Track dalla Food and drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento della trombocitemia essenziale e della mielofibrosi, la designazione di farmaco orfano per il trattamento della leucemia mieloide acuta e la designazione Priority Medicines (PRIME) da parte dell’agenzia europea per i medicinali (Ema) per il trattamento della mielofibrosi.
Nel dicembre scorso, a San Diego, al congresso annuale dell’American Society for Hematology (ASH) MSD ha presentato i dati aggiornati dello studio di fase 2b MK-3543-003 su bomedemstat, compresi i primi dati genomici. MK-3543-003 è uno dei vari studi di fase 2 in cui bomedemstat è attualmente al vaglio degli sperimentatori, da solo e in combinazione con altri agenti, per il trattamento delle neoplasie mieloproliferative come la trombocitemia essenziale, la mielofibrosi e la policitemia vera.
Nemtabrutinib e lo studio BELLWAVE-011
Nemtabrutinib è un inibitore orale, reversibile, non covalente di BTK che sopprime la trasduzione del segnale oncogenico attraverso il recettore delle cellule B (BCR), attivo sia contro la BTK wild-type sia contro le forme mutate di BTK.
Questo inibitore di BTK di ultima generazione è disegnato in modo da superare un meccanismo comune di resistenza agli inibitori covalenti irreversibili di BTK attualmente disponibili, legandosi alla proteina bersaglio in modo alternativo.
È già avviato e in fase di arruolamento lo studio registrativo BELLWAVE-011 (NCT06136559) in cui nemtabrutinib è messo a confronto con ibrutinib o acalabrutinib, a scelta dello sperimentatore, in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti non trattati in precedenza.
BELLWAVE-011 è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, che punta ad arruolare circa 1200 pazienti in tutto il mondo.
Gli endpoint primari dello studio sono il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), entrambi valutati mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri iwCLL del 2018. Gli endpoint secondari chiave includono la sopravvivenza globale (OS) e la durata della risposta (DOR), anch’essi valutati mediante secondo i criteri iwCLL del 2018.
MSD intende sperimentare nemtabrutinib contro diverse neoplasie delle cellule B e sta programmando un solido programma di trial clinici, denominato BELLWAVE. Oltre altre a BELLWAVE-011, è già in corso anche lo studio di fase 3 BELLWAVE-008 (NCT05624554), condotto su pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti precedentemente non trattati e senza alterazioni di TP53.
MK-2870 e gli studi MK-2870-004, MK-2870-007 e MK-2870-005
MK-2870 è un ADC sperimentale costituito da un anticorpo diretto contro l’antigene TROP2, collegato a un farmaco citotossico (payload) derivato dal belotecan. L’antigene TROP2 è altamente espresso in una varietà di tumori di derivazione epiteliale e può promuovere la proliferazione, l’invasione e la metastatizzazione delle cellule tumorali. Gli ADC anti-TROP2 mirano in modo specifico le cellule tumorali che esprimono TROP2, esercitando un effetto citotossico, e hanno mostrato un’attività antitumorale incoraggiante negli studi clinici.
Sono attualmente in corso e in fase di arruolamento tre studi cardine di fase 3 su MK-2870: MK-2870-004 (NCT06074588), MK-2870-007 (NCT06170788) e MK-2870-005 (NCT06132958).
MK-2870-004 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, in cui si valuta MK-2870 rispetto alla chemioterapia (con docetaxel o pemetrexed) per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico precedentemente trattato, con mutazioni dell’EGFR o altre alterazioni genomiche. Lo studio dovrebbe arruolare circa 556 pazienti in tutto il mondo. Gli endpoint primari sono la PFS e l’OS, mentre i principali endpoint secondari includono l’ORR e la DOR.
MK-2870-007 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, nel quale si confronta la combinazione di MK-2870 più pembrolizumab rispetto a pembrolizumab come agente singolo in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con un’espressione di PD-L1 (valutata mediante il Tumor Proportion Score, TPS) ≥50%. Il target di arruolamento è di circa 614 pazienti in tutto il mondo. L’endpoint primario dello studio è l’OS, mentre gli endpoint secondari chiave comprendono la PFS, la DOR e l’ORR.
MK-2870-005 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, in cui si valuta MK-2870 rispetto a un trattamento scelto dai medici in pazienti con carcinoma endometriale trattati in precedenza con la chemioterapia a base di platino e l’immunoterapia. Lo studio si propone di arruolare circa 710 pazienti in tutto il mondo. Gli endpoint primari sono la PFS valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1 e l’OS, mentre gli endpoint secondari chiave includono l’ORR e la DOR, entrambi valutati mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1.
MK-2870 è stato sviluppato inizialmente da Kelun-Biotech, una holding controllata di Kelun Pharmaceutical e focalizzata su ricerca e sviluppo, produzione, commercializzazione, anche con collaborazioni globali, di farmaci biologici innovativi e piccole molecole. In base a un accordo di collaborazione, Kelun-Biotech ha concesso a MSD i diritti esclusivi per sviluppare, produrre e commercializzare MK-2870 in tutti i territori al di fuori della Cina.
In aggiunta agli studi MK-2870-004, MK-2870-007 e MK-2870-005, MSD intende far avanzare rapidamente il programma di sviluppo clinico globale di MK-2870, valutandolo sia in monoterapia sia in combinazione con pembrolizumab in vari tumori solidi.
MK-5684 (ODM-208) e gli studi OMAHA1 e OMAHA2a
MK-5684 è un inibitore orale, non steroideo e selettivo dell’enzima CYP11A1, scoperto e sviluppato da Orion, e in fase di studio per il trattamento di tumori ormono-dipendenti, come il cancro alla prostata. Inibendo l’attività dell’enzima CYP11A1, MK-5684 è progettato per sopprimere la produzione di tutti gli ormoni steroidei e dei loro precursori che possono attivare la via di segnalazione del recettore degli androgeni.
Merck e Orion Corporation hanno avviato due studi chiave di fase 3, di cui è già partito l’arruolamento, per valutare MK-5684 (ODM-208) in combinazione con la terapia ormonale sostitutiva (HRT), per il trattamento di alcuni pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione: gli studi OMAHA1 (NCT06136624) e OMAHA2a (NCT06136650).
OMAHA1 è uno studio randomizzato, in aperto, in cui MK-5684 è valutato in combinazione con l’HRT per il trattamento in linee avanzate di pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione che hanno fallito un trattamento precedente con un nuovo agente ormonale (NHA) e uno o due precedenti taxani, in confronto a un NHA alternativo (abiraterone o enzalutamide) rispetto a quello già utilizzato. Lo studio arruolerà circa 1200 pazienti in tutto il mondo. Gli endpoint primari sono l’OS e la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) a seconda dello stato mutazionale del dominio legante il ligando del recettore degli androgeni (AR LBD). Gli endpoint secondari includono il tempo alla prima terapia successiva (TFST), l’ORR e la DOR.
OMAHA2a è uno studio randomizzato, in aperto, che valuta MK-5684 in combinazione con l’HRT per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione che hanno fallito un precedente NHA, in confronto con un NHA scelto dal medico fra abiraterone ed enzalutamide. Complessivamente, dovrebbero essere arruolati circa 1500 pazienti in tutto il mondo. Gli endpoint primari sono l’OS e la rPFS a seconda dello stato mutazionale dell’AR LBD, mentre gli endpoint secondari comprendono il TFST, l’ORR e la DOR.
Orion è un’azienda finlandese operante a livello globale che sviluppa, produce e commercializza prodotti farmaceutici per uso umano e veterinario e principi farmaceutici attivi. Le aree terapeutiche principali della ricerca e sviluppo dell’azienda sono l’oncologia e il dolore.