La lipoproteina (a), la particella simile alle lipoproteine a bassa densità (LDL), è significativamente più aterogena del colesterolo LDL
La lipoproteina (a), la particella simile alle lipoproteine a bassa densità (LDL) che è attualmente al centro di così tante ricerche entusiastiche, è significativamente più aterogena del colesterolo LDL, secondo un’analisi genetica e un secondo studio di conferma, pubblicati su “JACC”.
Mentre le particelle di colesterolo LDL sono molto più abbondanti di Lp(a), e come tali rimangono il più grande contributore al rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), Lp(a) è più di sei volte maggiormente aterogena di LDL su base particellare, riferiscono Elias Björnson, dell’Università di Göteborg (Svezia), e colleghi in uno studio pubblicato sul “Journal of the American College of Cardiology”.
Fattore di rischio residuo molto importante
«Ciò che ci mostrano davvero i nostri dati, e ciò che stiamo cercando di sottolineare, è che il colesterolo LDL è ancora il fattore di rischio più importante, ma ci sono diversi fattori di rischio oltre al colesterolo LDL» riferisce il ricercatore senior Jan Borén, dello stesso Ateneo. «E Lp(a) è un fattore di rischio molto importante».
La ricerca di un farmaco che abbassi Lp(a) e riduca il rischio di ASCVD è un obiettivo attraente per medici, ricercatori e produttori di farmaci perché è altamente determinato geneticamente e ampi studi osservazionali, comprese le analisi genetiche, hanno dimostrato che livelli più elevati sono collegati all’ASCVD e alla malattia della valvola aortica calcifica.
Ci sono diverse terapie a base di piccolo RNA interferente (siRNA) in fase di sviluppo che hanno come bersaglio LPA, il gene che codifica per l’apolipoproteina(a), che è un componente essenziale necessario al fegato per produrre Lp(a). Questi includono gli iniettabili lepodisiran, olpasiran e zerlasiran nonché un inibitore orale a piccole molecole, muvalaplin, in fase di test iniziale. Pelacarsen, un oligonucleotide antisenso (ASO), è il più avanti nello sviluppo, con i dati dello studio sugli esiti cardiovascolari Lp(a)HORIZON attesi nel 2025.
«Molta attenzione è stata rivolta al colesterolo LDL per moltissimi anni» osserva Borén. «Sappiamo che l’abbassamento del colesterolo plasmatico totale ha avuto molto successo nel ridurre il rischio di infarto del miocardio. Tuttavia, anche se abbiamo pazienti a valori ottimali di colesterolo LDL, abbiamo ancora un rischio residuo altamente significativo di malattie cardiovascolari. Molte persone hanno lavorato cercando di spiegare quali lipoproteine rappresentano il rischio residuo». Questa ricerca si è concentrata sul ruolo delle lipoproteine ricche di trigliceridi, dei loro remnants e di Lp(a), ha aggiunto.
Secondo Borén, è fondamentale comprendere l’aterogenicità delle diverse lipoproteine rispetto al colesterolo LDL quando si sviluppano nuovi interventi, ma la Lp(a) rimane una sfida per diversi motivi. Innanzitutto, è difficile misurare con precisione la sua concentrazione plasmatica a causa di problemi di calibrazione con diversi test. Il campo è stato ostacolato da queste difficoltà tecniche, così come dal fatto che ci sono diverse isoforme di Lp(a), il che rende difficile calcolare le dimensioni dell’effetto delle varianti genetiche su Lp(a).
Tecniche impiegate per misurare la concentrazione delle particelle
Per superare questi problemi, i ricercatori hanno adottato un approccio diverso e si sono concentrati invece sull’apolipoproteina B (apoB). Lp(a) è formata dall’aggiunta di apo(a) ad apoB sulle particelle LDL. Il colesterolo LDL, Lp(a) e altre particelle residue contengono ciascuna una molecola di apoB: ciò ha permesso ai ricercatori di mettere in relazione il cambiamento di apoB con il rispettivo cambiamento nel rischio di malattia coronarica.
«Abbiamo quindi confrontato l’apoB in LDL con l’apoB in Lp(a)» spiega Borén. La popolazione dello studio comprendeva 502.413 persone arruolate nello studio UK Biobank. In uno studio di associazione sull’intero genoma, i ricercatori hanno identificato due gruppi di varianti genetiche associate alle concentrazioni di colesterolo Lp(a) e LDL.
Questi includevano 107 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) associati a concentrazioni di Lp(a) e 143 SNP legati alle concentrazioni di colesterolo LDL. In questi due gruppi, hanno valutato la relazione tra le variazioni geneticamente previste di apoB nelle particelle Lp(a) e LDL con la malattia coronarica (infarto miocardico e rivascolarizzazione coronarica).
I ricercatori hanno scoperto che le probabilità di un evento coronarico erano del 28% più alte per ogni aumento di 50 nmol/L dei livelli di apoB in Lp(a). Al contrario, ogni aumento di 50 nmol/L di apoB nel colesterolo LDL è stato associato a un rischio maggiore del 4%.
Un’analisi di replica da uno studio caso-controllo ha confermato la scoperta, mostrando un rischio più elevato di malattia coronarica con ogni aumento di 50 nmol/L per apoB in Lp(a). Allo stesso modo, un rischio poligenico che ha classificato gli individui in base alle differenze di apoB in Lp(a) rispetto ad apoB nel colesterolo LDL ha mostrato che il rischio di malattia coronarica era significativamente più alto con ogni aumento di 50 nmol/L di apoB in Lp(a).
I ricercatori hanno anche valutato l’aterogenicità relativa per particella per Lp(a) rispetto al colesterolo LDL. L’aterogenicità relativa, valutata come quoziente di rischio di malattia coronarica, era 6,6 volte più alta per unità di apoB in Lp(a) rispetto ad apoB nel colesterolo LDL. Nella coorte di replicazione caso-controllo, Lp(a) sembrava essere quasi quattro volte più aterogena.
Un secondo studio pubblicato su “JACC” e condotto da Nicholas Marston, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha affrontato una domanda quasi identica, con i ricercatori che hanno stimato i rischi cardiovascolari associati a Lp(a) rispetto alla particella non Lp(a) contenente apoB.
Qui, Marston e colleghi si sono rivolti a pazienti senza ASCVD preesistenti nella Biobanca del Regno Unito che non stavano assumendo una terapia ipolipemizzante e che avevano misurazioni di apoB e Lp(a). In 355.912 partecipanti (età media 56 anni; 57,0% donne), ogni aumento di 100 nmol/L di apoB non-Lp(a) è stato associato a un rischio maggiore del 5% di eventi cardiovascolari maggiori. Al contrario, ogni aumento di 100 nmol/L di Lp(a) è stato associato a un rischio maggiore del 24%.
Il ruolo svolto dai fosfolipidi ossidati
Borén sottolinea che il colesterolo LDL è la particella più abbondante ed è responsabile della maggiore estensione del rischio per i pazienti, ma il presente studio aiuta a comprendere il contributo di Lp(a) su base particellare.
In questo momento, non ci sono molti dati forti per spiegare perché Lp(a) è una particella così potente quando si tratta di ASCVD. Ha notato che l’apo(a) nella particella Lp(a) trasporta fosfolipidi ossidati, che non sono presenti sulla particella LDL. La scienza di base e i modelli animali hanno suggerito che i fosfolipidi ossidati sono un importante motore della formazione della placca aterosclerotica.
In un editoriale, Sotirios Tsimikas, dell’Università della California San Diego, La Jolla e Ionis Pharmaceuticals, e Vera Bittner, dell’Università dell’Alabama a Birmingham, affermano che lo studio di Borén e colleghi supera alcune delle complessità associate alla misurazione di Lp(a), ma questi risultati dovranno essere confermati in altri database, in particolare quelli con una popolazione di pazienti più diversificata con e senza ASCVD. Un’altra limitazione è che le concentrazioni plasmatiche di Lp(a) possono essere influenzate non solo da varianti nel locus LPA, che i ricercatori hanno studiato, ma anche in APOE, LDLR, CETP e APOH, che non sono state studiate.
Tuttavia, Tsimikas e Bittner, sulla base dell’aterogenicità relativa delle due particelle, stimano che una concentrazione di Lp(a) di 250 nmol/L sarebbe simile a un livello di colesterolo LDL di 100 mg/dL. Inoltre, calcolano che le terapie che abbassano la Lp(a) fio a ottenere una riduzione relativa del 20% del rischio di ASCVD, dovrebbero ridurre i livelli di Lp(a) da 32 a 101,5 mg/dL (o da 80 a 254 nmol/L). «Questo livello di riduzione è fattibile con tutti i farmaci Lp(a) a base di RNA in fase di sviluppo» scrivono Tsimikas e Bittner.
Fonti:
Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83:385-95. doi: 10.1016/j.jacc.2023.10.039. leggi
Marston NA, Melloni GEM, Murphy SA, et al. Per-Particle Cardiovascular Risk of Lipoprotein(a) vs Non-Lp(a) Apolipoprotein B-Containing Lipoproteins. J Am Coll Cardiol. 2024;83:470-2. doi: 10.1016/j.jacc.2023.09.836. leggi
Tsimikas S, Bittner V. Particle Number and Characteristics of Lipoprotein(a), LDL, and apoB: Perspectives on Contributions to ASCVD. J Am Coll Cardiol. 2024;83:396-400. doi: 10.1016/j.jacc.2023.11.008. leggi