Discinesia ciliare primitiva: secondo i risultati di uno studio di fase 2, idrevloride, in soluzione fisiologica ipertonica, migliora la funzione polmonare
Il trattamento con idrevloride, in combinazione con soluzione salina ipertonica, per 28 giorni ha determinato un miglioramento della funzione polmonare rispetto alla sola soluzione salina ipertonica nella discinesia ciliare primaria. Queste le conclusioni principali del trial CLEAR-PCD, di fase 2, pubblicato sulla rivista The Lancet Respiratory Medicine.
Informazioni sulla discinesia ciliare primitiva
La discinesia ciliare primitiva (PCD) è una malattia genetica rara, caratterizzata dalla perdita della funzione delle cilia nel rivestimento delle vie aeree, dei seni paranasali e del tratto riproduttivo. Nei polmoni, questa perdita di funzione delle cilia provoca l’accumulo di muco denso, infiammazioni e infezioni ripetute, portando a danni permanenti e alla progressiva perdita di funzionalità polmonare. Le persone affette da PCD vanno incontro ad attacchi di tosse per liberare i polmoni, dato che le cilia non possono svolgere questa normale funzione.
Fino alla pubblicazione di questo studio, non esistevano terapie clinicamente provate per migliorare l’eliminazione del muco dai polmoni e nessuna che ripristinasse la funzione delle cilia nelle persone affette da PCD.
Informazioni su idrevloride
Idrevloride è un inibitore dei canali epiteliali del sodio da somministrare per via inalatoria, in fase di sviluppo clinico da parte di Parion Sciences per il trattamento della PCD. Gli inibitori dei canali epiteliali del sodio sono progettati per bloccare i canali del sodio sulla superficie delle vie aeree, bloccando così l’assorbimento di acqua e stimolando la secrezione di liquidi nelle persone con proteina CFTR funzionante.
La formulazione di ivrevloride in soluzione inalatoria è stata implementata per idratare il muco polmonare, migliorando così l’eliminazione del muco con la tosse e migliorando la funzionalità polmonare nelle persone affette da PCD e da altre malattie respiratorie che accumulano muco eccessivamente concentrato nei polmoni.
Idrevloride è risultato ben tollerato in diversi studi clinici condotti su volontari sani e pazienti con malattie polmonari muco-ostruttive, tra cui la discinesia ciliare primaria.
Obiettivi e disegno dello studio
Dato che, per quanto detto prima, la clearance mucociliare è disfunzionale nelle persone affette da PCD, con conseguente accumulo di muco disidratato nelle vie aeree, difficile da eliminare, è stato condotto uno studio di fase 2 (lo studio CLEAN-PCD) allo scopo di valutare i benefici sulla funzione polmonare del trattamento con un bloccante del canale epiteliale del sodio (ENaC) nebulizzato, idrevloride, con o senza soluzione salina ipertonica, in persone con discinesia ciliare primaria.
A tal scopo, i ricercatori hanno reclutato 123 pazienti (età media, 28 anni; 63% donne), di età pari o superiore a 12 anni, affetti da discinesia ciliare primaria e provenienti da 32 centri di cura/ospedali di diversi Paesi per determinare l’impatto di idrevloride con o senza soluzione salina ipertonica sulla funzione polmonare a 28 giorni.
“Nella discinesia ciliare primaria c’è un difetto di sensibilità ciliare, che provoca un aumento dell’attività dei canali del sodio e una disidratazione del fluido di superficie delle vie aeree e del muco, che compromette l’eliminazione della tosse”, hanno ribadito i ricercatori nell’introduzione allo studio “Non è possibile eliminare dai polmoni questo muco denso, più tenace e più viscoso”.
“L’idea che sta alla base dell’uso di idrevloride con la soluzione salina ipertonica – continuano – è che si verifichino due processi: 1) la soluzione salina ipertonica attira l’acqua nel lume delle vie aeree 2) il bloccante dei canali del sodio inibisce l’assorbimento di sodio e acqua dalle vie aeree e stimola la secrezione di cloruro, che si traduce in un muco più liquefatto e idratato, più facile da eliminare con la tosse”.
I ricercatori hanno randomizzato i pazienti ad uno dei quattro gruppi di trattamento, che consistevano in due periodi di trattamento di 28 giorni con un periodo di washout di 28 giorni in mezzo.
Nello specifico:
– Il primo gruppo è stato randomizzato a trattamento con idrevloride nebulizzata (85 µg due volte al giorno) in soluzione fisiologica ipertonica (4,2% NaCl) durante il primo periodo, seguito da sola soluzione fisiologica ipertonica (n = 43)
– Il secondo gruppo è stato trattato inizialmente con sola soluzione fisiologica ipertonica e poi idrevloride (n = 41)
– terzo gruppo è stato trattato con idrevloride seguita da placebo (n = 21)
– il quarto gruppo è stato trattato con placebo seguito da idrevloride (n = 18)
Risultati principali
Considerando la coorte in toto, è stato osservato, al basale, che la percentuale predetta media di FEV1 era pari al 66,1% mentre quella predetta media di FVC era pari all’83,7%.
Escludendo i pazienti che non avevano portato a termine il trattamento assegnato dalla randomizzazione o per i quali non vi erano dati disponibili, è stato determinato che, sul totale dei pazienti assegnati ad uno dei 4 regimi di trattamento per randomizzazione:
– 78 erano stati trattati con idrevloride in soluzione salina ipertonica
– 75 erano stati trattati solo con soluzione salina ipertonica
– 34 erano stati trattati solo con idrevloride
– 34 erano stati trattati con placebo
Rispetto ai pazienti a cui era stata somministrata solo la soluzione salina ipertonica per 28 giorni, quelli a cui era stata somministrata idrevloride in soluzione salina ipertonica hanno mostrato un miglioramento di entità maggiore della percentuale predetta di FEV1 rispetto al basale (variazione assoluta: 1% vs. -0,5%; differenza: 1,5 punti percentuali; IC95%: < 0,1-3; P =0,044).
Invece, i ricercatori non hanno osservato differenze significative nella percentuale predetta di FEV1 tra i pazienti trattati con idrevloride in soluzione salina ipertonica e quelli che trattati solo con idrevloride o placebo, né vi è stata una differenza significativa nei confronti crossover di idrevloride da sola rispetto al placebo o di soluzione salina ipertonica da sola rispetto al placebo.
I pazienti trattati con idrevloride in soluzione salina ipertonica hanno sperimentato anche un miglioramento significativo della percentuale predetta di FVC rispetto a quelli trattati con la sola soluzione salina ipertonica (variazione assoluta: 1,3% vs. -0,1%; differenza: 1,4 punti percentuali; IC95%: 0,2-2,5; P = 0,026) e placebo (variazione assoluta: 1,3% vs. -2,1%; differenza: 3,4 punti percentuali; IC95%: 0,8-6; P = 0,012).
Eventi avversi
In tutti i gruppi di trattamento sono state documentate prevalenze simili di eventi avversi riferiti dai pazienti (idrevloride in soluzione salina ipertonica, 65%; soluzione salina ipertonica, 57%; idrevloride, 59%; placebo, 64%), compreso un evento avverso grave per ciascuno dei gruppi in studio.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati tosse, cefalea, dolore orofaringeo, congestione nasale e aumento dell’espettorato, tutte in linea con le manifestazioni della malattia. In particolare, i pazienti trattati con placebo hanno riferito un numero minore di segnalazioni di tosse rispetto agli altri gruppi di trattamento, mentre il dolore orofaringeo è stato osservato maggiormente tra i pazienti sottoposti a trattamento combinato.
Riassumendo
Nel commentare I risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “…lo studio clinico CLEAN-PCD sia particolarmente importante per molti aspetti, dato che è lo studio più ampio finora condotto, il primo studio multicentrico transcontinentale e multinazionale e il primo studio su persone affette da PCD che ha previsto l’impegno dedicato di un’industria farmaceutica partner. Per la prima volta, dimostra che un intervento farmaceutico sicuro migliora la funzione polmonare, un prerequisito per contenere la progressione della malattia polmonare associata alla PCD. Questo studio rappresenta una pietra miliare nella ricerca sulla PCD e può servire da modello per molti altri studi che verranno condotti nel prossimo futuro”.
A questo riguardo, i ricercatori hanno annunciato il proseguimento del programma di studi clinici sull’impiego del farmaco nella PCD in fase 3, con la messa a punto di un trial della durata di un anno sulla combinazione di idrevloride e la soluzione salina ipertonica.
Bibliografia
Ringshausen FC, et al. Safety and efficacy of the epithelial sodium channel blocker idrevloride in people with primary ciliary dyskinesia (CLEAN-PCD): a multinational, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial Lancet Respir Med. 2023;doi:10.1016/S2213-2600(23)00226-6.
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