Doppia terapia antipiastrinica utile anche per l’ictus ischemico minore

CorNaz

10 mesi fa

La somministrazione di ApTOLL, antagonista del recettore TOLL-like 4 (TLR4), entro 6 ore dall'ictus ischemico acuto, insieme al trattamento endovascolare, è risultato correlata a una riduzione della mortalità e della disabilità a 90 giorni rispetto al placebo. È questo il risultato di uno studio di fase 1a/2b presentato a Dallas, nel corso dei lavori dell’American Stroke Association’s International Stroke Conference. «ApTOLL è un antagonista TLR4 con comprovati effetto neuroprotettivo preclinico e profilo di sicurezza in volontari sani» hanno scritto i ricercatori guidati da Macarena Hernandez, professoressa di Ricerca Neurovascolare presso l'Università Complutense di Madrid. Studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo Hernandez e colleghi hanno cercato di valutare la sicurezza e l'efficacia di ApTOLL combinato con il trattamento endovascolare in pazienti con ictus ischemico, conducendo uno studio multicentrico, di fase 1b/2a, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Hanno arruolato individui di età compresa tra 18 e 90 anni con ictus ischemico e occlusione dei grandi vasi entro una finestra terapeutica di 6 ore. Tutti i partecipanti avevano un Alberta Stroke Program Early CT Score tra 5 e 10, con un volume stimato del nucleo (core) dell'infarto all’esame di perfusione TC compreso tra 5 e 70 ml. Nella fase 1b dello studio, 32 individui sono stati randomizzati a ricevere dosi crescenti di ApTOLL (0,025, 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg) o placebo, con le due migliori dosi – basate su criteri di sicurezza – selezionate per lo studio di fase 2. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento endovascolare. Molto efficace solo la dose più alta del farmaco L’esito primario di interesse era la sicurezza, compresa l'incidenza di morte e altri eventi avversi, mentre gli endpoint secondari di efficacia includevano il volume dell'infarto a 72 ore tramite risonanza magnetica, il NIH Stroke Scale Score (NIHSS) a 72 ore e la disabilità a 90 giorni, misurata mediante scala di Rankin modificata (mRS). Le dosi di 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg sono state selezionate per la seconda fase dello studio, avvenuta tra luglio 2021 e aprile 2022. Un totale di 119 pazienti sono stati assegnati a 0,05 mg/kg (dose A, n = 36), 0,2 mg/kg (dose B, n = 36) o placebo (n = 47). I ricercatori hanno riportato 11 decessi a 90 giorni per la dose A, tre per la dose B e 10 per il placebo. La dose B ha ridotto il volume medio dell'infarto (–29,31 cc; 90% IC, da –49,28 a –9,34) e il NIHSS a 72 ore (–3,94; 90% IC, da -6,86 a –1,02) e ha ridotto la disabilità a 90 giorni (modificazione del mRS: OR = 0,41; 90% IC, 0,20-0,85). «Nell'ictus ischemico acuto, la somministrazione di 0,2 mg/kg di ApTOLL entro 6 ore dall'insorgenza dell’ictus in combinazione con trattamento endovascolare si è associata a una riduzione della mortalità e della disabilità a 90 giorni e a un profilo di sicurezza favorevole rispetto al placebo» hanno concluso Hernandez e colleghi. I messaggi-chiave La dose più elevata di ApTOLL ha mostrato un effetto neuroprotettivo, mentre la dose più bassa non ha evidenziato alcun effetto in confronto al placebo. A 90 giorni dal trattamento, i tassi di mortalità dei pazienti che avevano ricevuto la dose più alta del farmaco sono stati oltre quattro volte inferiori rispetto a quelli cui era stato somministrato il placebo: rispettivamente 4% contro 18%. Il 64% dei pazienti ai quali è stata somministrata la dose più elevata di ApTOLL era libero da disabilità a 90 giorni, contro il 47% del gruppo placebo. Gli esami di imaging effettuati 72 ore dopo il trattamento hanno rilevato come la dimensione del tessuto cerebrale danneggiato fosse ridotta del 40% tra i pazienti che avevano ricevuto la dose più elevata di ApTOLL rispetto a quelli del gruppo placebo. Fonte: Hernandez M, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 1b/2a clinical study of ApTOLL for the treatment of acute ischemic stroke. Presentato a: International Stroke Conference, Dallas.

La doppia terapia antipiastrinica è utile anche nell’ictus minore con presentazione tardiva secondo i dati dello studio INSPIRES

Il beneficio della doppia terapia antipiastrinica (DAPT) per un ictus ischemico minore sembra applicarsi al di fuori della finestra temporale di 24 ore e dei sintomi minimi dell’ictus per i quali il trattamento è attualmente raccomandato. È quanto emerge dai risultati dello studio INSPIRES, pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.

Somministrata entro 72 ore dall’insorgenza di un ictus ischemico lieve o di un attacco ischemico transitorio (TIA) ad alto rischio, la combinazione di clopidogrel più aspirina ha determinato una diminuzione di qualsiasi nuovo ictus entro 90 giorni rispetto alla sola aspirina (7,3% vs 9,2%; HR 0,79, IC 95% 0,66-0,94).

Il rovescio della medaglia è stato un raddoppio del sanguinamento da moderato a grave a 90 giorni (0,9% vs 0,4%; HR 2,08, IC 95% 1,07-4,04), riferiscono gli autori, guidati da Yilong Wang, dell’Ospedale Tiantan di Pechino (Cina). «I risultati del nostro studio ampliano potenzialmente la finestra temporale per l’inizio del trattamento, anche se c’è stato più sanguinamento con il doppio regime che con la monoterapia» concludono i ricercatori.

Espansione a 72 ore della finestra temporale terapeutica
Per lo studio INSPIRES, Wang e colleghi hanno arruolato persone con ictus ischemico minore (punteggio National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS] </= 5) e TIA ad alto rischio (punteggio di 4 o superiore sulla scala ABCD2 [età, pressione sanguigna, caratteristiche cliniche, durata dei sintomi e presenza di diabete]), che segna un passo avanti rispetto alla soglia NIHSS di </= 3 che era stata utilizzata negli studi POINT e CHANCE che hanno stabilito il beneficio della DAPT per la prevenzione secondaria dell’ictus.

INSPIRES ha anche ampliato il pool di pazienti che hanno ricevuto la DAPT testandola entro 72 ore. POINT e CHANCE hanno testato questa terapia rispettivamente entro 12 e 24 ore, poiché si ritiene che questo periodo precoce comporti il più alto rischio di ictus ricorrente.

Sulla base di questi due studi precedenti, l’American Heart Association nel 2019 ha aggiornato le sue linee guida con una raccomandazione di classe Ia per un ciclo di 21 giorni di aspirina più clopidogrel a partire da 24 ore per i pazienti con ictus ischemico non cardioembolico e punteggi NIHSS di 3 o inferiori che non avessero ricevuto trombolitici per via endovenosa.

Con l’aggiunta di INSPIRES, ci sono prove a sostegno dell’espansione della finestra temporale per DAPT a 72 ore, commenta Anthony Kim, dell’Università della California, San Francisco. «Questa tempistica dovrebbe comunque essere interpretata come ‘il prima possibile, ma entro 72 ore’ e richiede ancora una dose di carico di clopidogrel, poiché la sua omissione sarebbe simile a ritardare il trattamento» osserva Kim nel suo editoriale di accompagnamento.

«Nel complesso, per ogni 1.000 pazienti con TIA o ictus lieve che sono stati trattati con clopidogrel-aspirina, ci si aspetterebbero circa 19 ictus in meno e 5 eventi emorragici aggiuntivi da moderati a gravi rispetto alla sola aspirina, secondo il mio calcolo approssimativo» scrive.

Per ora, la DAPT sembra essere sottoutilizzata nella pratica: un recente studio ha rilevato che dal 2018 al 2021, a poco più del 40% dei pazienti colpiti da ictus con un punteggio NIHSS di 3 o inferiore è stato prescritta la DAPT dopo ictus minore o attacco ischemico transitorio in un registro basato sulla popolazione dell’Università del Maryland Medical System.

Il disegno dello studio
INSPIRES è stato uno studio fattoriale 2×2 in doppio cieco condotto in 222 ospedali in Cina. I partecipanti erano 6.100 persone con ictus ischemico lieve o TIA ad alto rischio – in gran parte il primo – presumibilmente causato da stenosi aterosclerotica dell’arteria extracranica o intracranica omolaterale al campo ischemico, o infarti multipli con placca aterosclerotica non stenotica omolaterale al campo ischemico.

Il protocollo dello studio prevedeva che le persone venissero assegnate in modo casuale entro 72 ore dall’insorgenza dei sintomi a DAPT con clopidogrel (300 mg il giorno 1 e 75 mg al giorno nei giorni da 2 a 90) più aspirina (100-300 mg il giorno 1 e 100 mg al giorno nei giorni da 2 a 21) o aspirina più placebo.

La coorte aveva un’età media di 65 anni, con poco più del 35% di donne. Tre individui su quattro avevano un NIHSS </= 3 e il restante quarto aveva punteggi di gravità pari a 4 o 5. Circa il 13% dei pazienti è stato trattato entro 24 ore dall’insorgenza dell’ictus. L’analisi dei sottogruppi ha suggerito che la DAPT ha prevenuto gli ictus ricorrenti principalmente nelle persone randomizzate tra le 48 ore e le 72 ore, non prima.

Inoltre, il rischio di sanguinamento era più elevato nel gruppo clopidogrel-aspirina (3,1% vs 2,1%, HR 1,50, IC 95% 1,09-2,06). «Questo segnale di sanguinamento è un promemoria che la durata appropriata della doppia terapia antipiastrinica per bilanciare il beneficio precoce e il rischio di sanguinamento sembra essere di circa 21 giorni e che l’uso a lungo termine di clopidogrel-aspirina non è raccomandato, dato che questo approccio non si è dimostrato utile e quasi certamente aumenta il rischio di sanguinamento» osserva Kim.

La principale tra le limitazioni di INSPIRES era che si trattava di una coorte selezionata che escludeva le persone con presunto TIA cardioembolico o ictus ischemico, le persone con ictus moderato o grave, i pazienti già in terapia DAPT o con statine intensive prima dello studio e coloro che avevano subito trombolisi o trombectomia. I risultati possono avere una generalizzabilità limitata, data una popolazione di studio che era prevalentemente cinese Han. Inoltre, altri regimi antipiastrinici non sono stati studiati in questo studio.

«L’espansione incrementale delle indicazioni per DAPT che è stata mostrata in questo studio è benvenuta. Forse nuovi agenti antitrombotici più mirati all’orizzonte possono essere promettenti per fornire un equilibrio ancora più favorevole di benefici e rischi nei pazienti con ictus» scrive Kim.

Fonti:
Gao Y, Chen W, Pan Y, et al. Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2023;389(26):2413-24. doi: 10.1056/NEJMoa2309137. leggi

Kim AS. Extending Dual Antiplatelet Therapy for TIA or Stroke. N Engl J Med. 2023;389(26):2478-9. doi: 10.1056/NEJMe2311961. leggi