Crohn: studio evidenzia l’importanza del microbioma intestinale a partire dall’infanzia in modo da strutturare interventi anche farmacologici adeguati
Un recente revisione della letteratura pubblicata su Gut Microbes ha evidenziato l’importanza della disbiosi intestinale nelle persone, e anche nei bambini, con malattia di Crohn a partire dall’infanzia in modo da strutturare interventi anche farmacologici adeguati.
La disbiosi del microbioma intestinale e una risposta immunitaria patologica nei tessuti intestinali costituiscono infatti la base della malattia di Crohn (CD), che è una malattia debilitante con rilevante morbilità e mortalità.
È una malattia in aumento nell’infanzia e nell’adolescenza, a causa dello stile di vita e dell’alimentazione occidentale e di un ampio insieme di fattori genetici predisponenti.
Le mutazioni genetiche associate alla malattia di Crohn svolgono un ruolo essenziale verso gli agenti patogeni, nell’alterazione della funzione della barriera della mucosa e nella protezione del microbioma ospite, suggerendo un importante legame patogeno.
Il microbioma intestinale è molto variabile e può essere influenzato da fattori ambientali. È stato dimostrato che i cambiamenti nella composizione microbica e la riduzione della diversità delle specie sono caratteristiche centrali della progressione della malattia e sono quindi l’obiettivo degli approcci terapeutici.
In questa revisione gli autori hanno riassunto la letteratura attuale sul ruolo del microbioma intestinale nella malattia di Crohn nell’infanzia, nell’adolescenza e nell’adulto, le attuali opzioni terapeutiche e il loro impatto sul microbioma.
Ruolo del microbioma intestinale e sua modulazione
Il microbioma intestinale nelle malattie infiammatorie intestinali e in particolare nella malattia di Crohn rimane estremamente rilevante per i sistemi sanitari occidentali. È un aspetto chiave nella patogenesi, incluso il suo effetto diretto e l’interazione metabolica con la mucosa e la risposta immunitaria associata.
La manipolazione terapeutica del microbioma intestinale, principalmente attraverso la nutrizione, l’immunomodulazione e il trattamento antibiotico è sempre più al centro degli approcci della medicina di precisione.
Gli esperti sottolineano quanto sia importante tenere questi effetti in mente quando si valutano le moderne opzioni di trattamento, che influenzano il microbioma attraverso i loro bersagli nel modulare la risposta del sistema immunitario.
Gli autori analizzano tutte le terapie possibili dalla nutrizionale, al trapianto di microbiota intestinale passando per l’approccio farmacologico e biologico. Abbiamo scelto di sintetizzare quanto riportato su questi ultimi due approcci.
Approccio farmacologico
Esistono diversi approcci terapeutici mirati o convertendo il microbioma disbiotico in un microbioma non disbiotico attraverso la terapia nutrizionale enterale o il trapianto di microbiota fecale (FMT), o sopprimendo la risposta immunitaria proinfiammatoria con anticorpi, glucocorticoidi o altri immunosoppressori. Inoltre, occorre fare una distinzione tra il trattamento di una riacutizzazione acuta e la terapia a lungo termine con l’obiettivo della remissione. Il trattamento della riacutizzazione dipende dalla gravità e dall’entità della riacutizzazione nell’infiammazione.
La misura di base è la terapia nutrizionale enterale, composta da sostanze completamente assorbibili e a basso contenuto di fibre, nutrizione liquida, tipicamente da una formula polimerica.
I glucocorticoidi somministrati per via sistemica (ad esempio, prednisone) sono utilizzati come terapia nella malattia acuta grave, mentre per bocca i glucocorticoidi (ad es. budesonide per os) sono utilizzati per attività infiammatoria lieve.
A causa dell’alto profilo di effetti collaterali, i glucocorticoidi non sono utilizzati nella terapia di mantenimento della remissione. Nei bambini e negli adolescenti, il loro uso può essere associato a grave ritardo della crescita, perdita di densità minerale ossea e ritardo nello sviluppo puberale. Attualmente, immunosoppressori come azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato nonché anticorpi anti-TNF-α e altri anticorpi monoclonali come ustekinumab sono utilizzati per la terapia di mantenimento della remissione; la nutrizione enterale parziale (PEN) può svolgere un ruolo.
L’azatioprina è un analogo della purina che viene metabolizzato nel corpo in 6-mercaptopurina e metilnitroimidazolo. Azatioprina e il suo metabolita attivo 6-mercaptopurina inibiscono la differenziazione dei linfociti e hanno un effetto antiproliferativo su linfociti T CD8+, cellule natural killer e linfociti B.
Inoltre, viene ridotta la secrezione di TNF-α. Il metotrexato (MTX), come antagonista dell’acido folico, inibisce competitivamente e reversibilmente l’enzima diidrofolato reduttasi (DHFR). Questo interferisce con la formazione di purine e timidine, che sono necessarie per la sintesi de novo di DNA e RNA. Inibisce anche altri enzimi come la timidilato sintasi, che catalizza le fasi metaboliche della sintesi della pirimidina. In definitiva, MTX porta quindi ad un’inibizione della proliferazione cellulare.
Clinicamente, gli antibiotici sono spesso usati per prevenire o trattare le complicanze (ascessi, fistole, stenosi, malattia perianale) e trattare potenziali infezioni (ad es. C.diff.) in pazienti pediatrici con IBD con eterogenei effetti sull’attività della malattia e in alcuni casi notevoli effetti collaterali. L’uso di antibiotici è anche associato ad un aumento del rischio di IBD di nuova insorgenza.
Terapia Biologica nella Malattia di Crohn Pediatrica
La terapia anti-TNF nella Malattia di Crohn (CD) coinvolge l’uso di vari anticorpi monoclonali come l’infliximab (IFX), l’adalimumab e il certolizumab e biosimilari. Tra i biologici, gli inibitori del TNF-α sono attualmente la terapia consolidata per il trattamento della CD pediatrica. Inoltre, ci sono anticorpi contro altre citochine proinfiammatorie come l’ustekinumab (anti IL23/12) o anticorpi anti-integrina come il vedolizumab, che bloccano selettivamente certe integrine sulla superficie dei linfociti attivati, impedendo così ai linfociti di migrare nei tessuti.
L’inizio precoce della terapia con infliximab ha già dimostrato di influenzare il decorso naturale della malattia e ridurre significativamente la probabilità di complicanze. Studi recenti hanno confrontato gli effetti dell’inizio precoce della terapia con IFX in bambini con CD di nuova diagnosi rispetto a prednisolone o EEN (trattamento convenzionale). Già dopo dieci settimane dall’inizio della terapia, la proporzione di bambini in remissione clinica ed endoscopica era significativamente più alta nel gruppo che riceveva la terapia di prima linea con infliximab rispetto al gruppo trattato in modo convenzionale.
La remissione clinica è stata mantenuta dopo un anno di terapia di prima linea con infliximab senza la necessità di corticosteroidi o biologici aggiuntivi. Anche se una parte del gruppo trattato in modo convenzionale è passata all’IFX, non è stato ottenuto alcun successo terapeutico successivo. In uno studio ulteriore, sono stati analizzati gli effetti della terapia con IFX sul microbioma, mostrando un aumento della diversità e abbondanza di batteri produttori di acidi grassi a catena corta e una diminuzione simultanea di batteri patogeni come Fusobacterium, Enterobacter ed Escherichia.
Un aumento in Lachnospiraceae (ad esempio Roseburia e Lachnospira) e Blautia è stato associato al successo della terapia con IFX dopo sei settimane. A livello di phylum, è stato osservato un aumento di Bacteroidetes. La misurazione del microbiota fecale potrebbe essere utile come biomarcatore per il successo terapeutico. L’aumento di questi taxa come parametro potrebbe predire la risposta clinica a 14 e 30 settimane con un’accuratezza del 83,4% e 84,2%, rispettivamente, e la risposta endoscopica a 30 settimane con un’accuratezza dell’89,1%.
Complessivamente, la disbiosi è stata ridotta dall’alterazione del microbioma indotta da IFX, portando a un miglioramento della progressione della malattia. Uno studio ulteriore ha esaminato le variazioni nel microbioma e nelle attività metaboliche nei bambini con CD che hanno ricevuto terapia con IFX con risultati clinici variabili. I pazienti pediatrici con CD hanno una minore abbondanza relativa di batteri produttori di SCFA (inclusi Faecalibacterium, Clostridium clusters IV e XIVb, Roseburia e Ruminococcus) e quindi di SCFA. Inoltre, l’alterazione dell’equilibrio degli acidi biliari porta a una diminuzione dell’abbondanza relativa di Bifidobacterium e Clostridium clusters IV e XIVb, che contengono geni per la bile salt hydrolase (BSH). Il trattamento con IFX ha portato a un accumulo di batteri produttori di BSH nei pazienti.
Inoltre, una risposta sostenuta alla terapia con IFX è stata associata a un maggior numero di Methylobacterium, Sphingomonas, Staphylococcus e Streptococcus. L’arricchimento di batteri produttori di SCFA e BSH può limitare la risposta infiammatoria e ripristinare il metabolismo degli acidi biliari.
Inoltre, ci sono altri anticorpi monoclonali come l’ustekinumab contro l’interleuchina-12 e IL-23 o risankizumab, guselkumab, mirikizumab e brazikumab contro IL-23, di cui gli ultimi tre sono stati finora solo valutati in studi clinici e non sono ancora stati approvati come agenti terapeutici per la CD. Dal 2016, l’ustekinumab è stato approvato per il trattamento della CD moderata-severa negli adulti. Si tratta di un anticorpo monoclonale umano contro la subunità comune p40 di IL-12 e 23. L’IL-23 svolge un ruolo importante nell’attivazione delle cellule T e agisce come guida all’espansione e agente di segnalazione per la sopravvivenza delle cellule Th17.
Balzola et al. hanno studiato l’effetto dell’ustekinumab in funzione della dose intravenosa in uno studio su pazienti adulti con CD moderata-severa che non hanno risposto al trattamento con inibitori del TNF-α. Sono stati selezionati 526 pazienti per lo studio, che hanno ricevuto ustekinumab (1, 3 o 6 mg/kg di peso corporeo) o placebo al basale. I pazienti che hanno risposto all’ustekinumab hanno ricevuto un’iniezione sottocutanea di ustekinumab (90 mg) o placebo dopo sei settimane. La proporzione di pazienti che ha raggiunto l’endopoint primario a sei settimane è stata del 36,6%, 34,1% e 39,7% per 1, 3 e 6 mg di ustekinumab per chilogrammo, rispettivamente, confrontato con il 23,5% per il placebo. La terapia con ustekinumab ha portato a tassi più alti di remissione clinica (41,7% vs. 27,4%) e risposta (69,4% vs. 42,5%) a 22 settimane rispetto al placebo. I pazienti con resistenza agli inibitori del TNF-α hanno risposto molto bene al trattamento con ustekinumab.
Uno studio di cinque anni condotto da Sandborn et al. ha valutato l’efficacia a lungo termine, la sicurezza e l’immunogenicità della terapia di mantenimento sottocutanea con ustekinumab nei pazienti con CD. Alla settimana 252, il 34,4% dei pazienti che ricevevano un’iniezione ogni otto settimane e il 28,7% di quelli che ricevevano un’iniezione ogni 12 settimane erano in remissione clinica. Il tasso di remissione era ancora più alto (44%) nei pazienti non trattati con inibitori del TNF-α.
Doherty et al. hanno esaminato la relazione tra il microbioma e la risposta alla terapia nei pazienti trattati con ustekinumab (UST) nello studio CERTIFI di fase 2. Nel complesso, la diversità del microbioma è aumentata significativamente in coloro che hanno risposto alla terapia nel periodo di 22 settimane. Alcuni taxon operazionali erano ubiquitari tra i soggetti durante il periodo, come Faecalibacterium, Escherichia o Shigella. Questi ultimi due sono stati associati alla CD e promuovono la risposta infiammatoria locale.
D’altra parte, i pazienti che erano in remissione sei settimane dopo il trattamento potevano essere distinti da quelli con malattia attiva sulla base di taxon operazionali come Blautia, Clostridium XIVa, Ruminococcaceae, Roseburia, Bacteroides e Faecalibacterium. Tutti questi batteri erano presenti in un’abbondanza relativa mediana più alta nei pazienti in remissione rispetto a quelli con malattia attiva. Una diminuzione della frequenza è stata osservata per Escherichia/Shigella. La diversità mediana del microbioma intestinale era anche 1,7 volte più alta in questi pazienti sei settimane dopo il trattamento rispetto ai pazienti trattati con malattia attiva.
Per quanto riguarda risankizumab, è stato approvato come anticorpo monoclonale contro la subunità comune p19 di IL-23 come terapia di induzione per la CD negli adulti dal novembre 2022. Risankizumab è stato valutato per sicurezza ed efficacia in studi di fase 3 ADVANCE e MOTIVATE. Entrambi hanno dimostrato che la terapia con risankizumab ha efficacia significativa e viene tollerata bene dai pazienti come terapia di induzione. Un dosaggio più elevato di 1200 mg sembra leggermente diminuire l’efficacia della terapia rispetto a 600 mg.
In uno studio ulteriore, FORTIFY sub-study 1, risankizumab è stato testato come terapia di mantenimento della remissione. Quando somministrato sottocute, il 360 mg di risankizumab ha portato al 52% dei pazienti in remissione clinica e al 47% in remissione endoscopica. Il dosaggio di 180 mg ha portato alla remissione clinica nel 55% dei pazienti e alla remissione endoscopica nel 47%. Gli eventi avversi sono stati simili in entrambi i gruppi e la terapia sottocutanea con risankizumab è stata considerata sicura ed efficace per il mantenimento della remissione nei pazienti con CD moderatamente-severa. Studi pluriennali sono necessari per valutare gli effetti a lungo termine del mantenimento della remissione con risankizumab.
Per risankizumab e guselkumab, non sono ancora disponibili studi che descrivono gli effetti di queste terapie sul microbioma del paziente e le conseguenze per il processo di malattia. Date le influenze di IFX e UST sul microbioma degli individui malati, rimane da vedere se risultati simili possono essere attesi per risankizumab, guselkumab e gli altri anticorpi monoclonali.
Il Microbioma nei Giovani e Adolescenti con Malattia di Crohn (CD) sotto l’Influenza della Terapia
Uno studio condotto da Kansal et al. ha esaminato il microbioma di 204 bambini utilizzando biopsie dall’ileo e dal colon/retto. I pazienti sono stati divisi in gruppi, rilevando significative differenze nel numero di diverse specie batteriche tra i pazienti con CD in remissione (CDFD) e i controlli sani. Nel gruppo CDRM (remissione mantenuta), le specie dominanti erano Pseudoflavinofractor capillosus, Lactobacillus casei e Lactobacillus gasseri. Queste ultime due appartengono al phylum Firmicutes e hanno effetti positivi sulla flora intestinale, utilizzate anche nei probiotici. Nel gruppo CDRL (relapse), due batteri erano fortemente associati alla ricaduta: Hespellia porcina e Eubacterium fissicatena, entrambi del phylum Firmicutes.
Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia che includeva corticosteroidi orali o nutrizione enterale totale (EEN) per sei settimane, seguiti da un immunomodulatore come azathioprine, 6-mercaptopurina o metotrexato, o alternativamente un biologico (anticorpi monoclonali).
In alcuni pazienti, è stata necessaria ulteriore terapia chirurgica. È importante notare che il microbioma nel gruppo CDRM non era completamente simile a quello del gruppo di controllo sano, suggerendo che la terapia influisce sul microbioma sia durante la remissione che durante la ricaduta.
La disbiosi è mantenuta in qualche misura dai farmaci somministrati. Inoltre, il microbioma al momento della ricaduta sembra essere influenzato da fattori come l’infiammazione persistente e il trattamento, rendendo difficile prevedere una possibile ricaduta basandosi sul microbioma. La presenza di Fusobacterium, ad esempio, è stata associata al gruppo CDFD ma non al gruppo CDRL. Quindi, la terapia gioca un ruolo cruciale nell’alterare il microbioma e nel mantenere la disbiosi nei pazienti con CD.
Il treat to target
È stato delineato il concetto di Treat-to-Target l’obiettivo di una remissione profonda che non è facilmente raggiungibile solo mediante qualsiasi intervento noto. Attualmente sono in fase di valutazione combinazioni di diverse strategie dalla nutrizione alle cure mediche, sottolineando ulteriormente la complessità della progettazione dello studio e dei requisiti di dimensione e durata dell’osservazione.
Comprendere il ruolo della barriera mucosale e sue interazioni con il microbioma intestinale può consentire interventi medici specifici che potrebbero rivelarsi fondamentali per disturbare meccanismi patogeni in questa malattia infiammatoria cronica grave dei tempi moderni.
Karin Fetter et al., The microbiome landscape in pediatric Crohn’s disease and therapeutic implications Gut Microbes. 2023 Dec;15(2):2247019. doi: 10.1080/19490976.2023.2247019.