Fibrosi polmonare idiopatica, pirfenidone meglio da solo che associato a N-acetilcisteina? Le risposte da un nuovo studio
Nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), l’aggiunta di N-acetilcisteina (NAC) a pirfenidone rispetto alla monoterapia con pirfenidone non sembra influire sulle misure di funzionalità polmonare, sulla mortalità o sull’incidenza di effetti avversi (AE). Questo il responso di una revisione sistematica, con annessa metanalisi, sull’impiego di NAC e pirfenidone nell’IPF, pubblicata su BMC Pulmonary Medicine.
Razionale e disegno dello studio
L’IPF è una condizione clinica comunemente associata a interstiziopatia polmonare e ad una prognosi infausta. I pazienti a cui viene diagnosticata l’IPF presentano, in genere, un tempo di sopravvivenza mediano di 2-5 anni e molti di loro non sono in fase iniziale quando si rivolgono ad un medico, con un conseguente netto peggioramento della qualità di vita. Ciò detto, il trattamento farmacologico dell’IPF non è sufficientemente efficace e vi è una pressante necessità di ulteriori modalità di trattamento.
È stato dimostrato che il pirfenidone ha effetti antiossidanti e antifibrotici, oltre a regolare il metabolismo delle specie reattive dell’ossigeno. Numerosi trial clinici randomizzati hanno dimostrato che il pirfenidone può efficacemente rallentare la progressione del danno polmonare.
NAC è un antiossidante e scavenger dei radicali liberi dell’ossigeno, funge da precursore del glutatione e può collaborare con la catalasi per decomporre il perossido di idrogeno in ossigeno e acqua. È stato dimostrato che l’aggiunta di NAC ad azatioprina e prednisone posticipa il declino della funzione polmonare nello studio IFIGENIA.
Per quanto NAC sia utilizzata come antiossidante nel trattamento dell’IPF, la combinazione di NAC e pirfenidone ha prodotto risultati contrastanti in diversi studi.
Di qui la messa a punto di una revisione sistematica della letteratura, con annessa metanalisi di trial clinici randomizzati, per valutare l’efficacia clinica e la sicurezza di NAC più pirfenidone (designato come gruppo di trattamento) rispetto alla monoterapia con pirfenidone (designato come gruppo di controllo) in pazienti con IPF.
E’ stata condotta, pertanto, una rassegna sistematica di letteratura sui principali database bibliografici biomedici, di tutti i trial clinici randomizzati pubblicati fino al 5 aprile 2023 sull’argomento, con l’aggiunta di una scansione aggiuntiva degli studi residenti nel registro degli studi clinici UE e all’interno del sito ClinicalTrials.gov.
Gli outcome primari considerati erano rappresentati dalle variazioni della capacità vitale forzata (ΔFVC), da quelle relative alla percentuale predetta di FEV1 (Δ%FVC), dalle variazioni della distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti (Δ6MWT) e dalle variazioni della percentuale della capacità predetta di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (Δ%DLCO).
E’ stata oggetto di valutazione anche l’incidenza di almeno un effetto collaterale, nonché degli effetti collaterali gravi, di quelli gastrointestinali, cutanei e, last but not least, la mortalità.
Risultati principali
La ricerca di letteratura ha portato ad individuare 5 trial clinici randomizzati, con 196 pazienti inclusi nel gruppo di trattamento (NAC e pirfenidone) e 202 nel gruppo di controllo (monoterapia con pirfenidone). Questi sono stati utilizzati per la successive metanalisi.
I risultati della metanalisi sono stati i seguenti:
– sulla base di tutti i 5 articoli individuati nella ricerca sistematica di letteratura, è emerso che la terapia di combinazione NAC-pirfenidone non sembra migliorare il ΔFVC rispetto alla monoterapia con pirfenidone per l’IPF, pur in presenza di un’elevata eterogeneità dei risultati (differenza media standardizzata [SMD]: 0,18; IC95%: da -0,68 a 1,05; P =0,68; I2 =94%; certezza estremamente ridotta)
– considerando i 3 studi che hanno analizzato il Δ%FVC, è emerso che la terapia NAC più pirfenidone non sembra migliorare questo parametro rispetto alla monoterapia con pirfenidone, anche qui in presenza di un’eterogeneità marcata dei dati (SMD: -2,62; IC95%: da -5,82 a 0,59; P =0,11; I2 =99%; certezza estremamente ridotta)
– è stato anche osservato che NAC più pirfenidone non sembra migliorare il Δ6MWT rispetto alla monoterapia con pirfenidone, anche qui in presenza di un’elevata eterogeneità dei dati, sulla base dati provenienti da 3 studi (SMD: -0,35; IC95%: da -0,98 a 0,28; P =0,28; I2 =80%; certezza estremamente ridotta)
– da un’analisi condotta su 4 studi, è emerso che NAC più pirfenidone non sembra migliorare il Δ%DLCO rispetto alla monoterapia con pirfenidone, in questo caso in presenza di una moderata eterogeneità dei dati (SMD: -0,17; IC95%: da -0,15 a 0,48; P =0,29; I2 =45%; bassa certezza)
– un’ulteriore analisi condotta su 4 studi ha mostrato che NAC più pirfenidone potrebbe non ridurre l’incidenza di almeno 1 effetto collaterale rispetto alla monoterapia con pirfenidone, in presenza di una ridotta eterogeneità dei dati (rischio relativo [RR]: 1,00; IC95%: 0,84-1,19; P =0,98; I2 =0%; bassa certezza)
– NAC più pirfenidone non sembra ridurre l’incidenza di effetti collaterali gravi rispetto alla monoterapia con pirfenidone, sulla base dei 5 studi identificati nell’analisi sistematica di letteratura, in presenza di una ridottaeterogeneità dei dati (RR: 0,67; IC95%: 0,30-1,47; P =0,31; I2 =0%; bassa certezza)
– dall’analisi di 4 studi sembra che NAC più pirfenidone non riducono l’incidenza di effetti gastrointestinali rispetto alla monoterapia con pirfenidone, in presenza di un’eterogeneità ridotta dei dati (RR: 0,67; IC95%: 0,41-1,09; P =0,11; I2 = 0%; bassa certezza)
– NAC più pirfenidone non sembra ridurre l’incidenza di effetti cutanei rispetto alla monoterapia con pirfenidone sulla base di 4 articoli, in presenza di una ridotta eterogeneità dei dati (RR: 1,26; IC95%:0,64-2,45; P =0,50; I2 =0%; moderata certezza)
– NAC più pirfenidone non sembra ridurre la mortalità rispetto alla monoterapia con pirfenidone sulla base dell’analisi dei 5 studi identificati nell’analisi sistematica di letteratura, in presenza di una eterogeneità ridotta (RR: 0,35; IC95%: 0,07-1,68; P =0,19; I2 =0%; moderata certezza)
Limiti dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici intrinseci del lavoro, quali le piccole dimensioni del campione, la copertura geografica limitata, la ridotta potenza statistica e l’esistenza di bias di pubblicazione, oltre all’assenza di outcome di elevata certezza. Inoltre, si sono verificate variazioni nella somministrazione di NAC tra gli studi e i dati relativi agli outcome degli studi erano incompleti.
Pertanto, alla luce di quanto detto, “…finché non saranno disponibili prove più solide – scrivono i ricercatori nelle conclusioni – non è consigliabile somministrare di routine NAC più pirfenidone per l’IPF. Tuttavia, a causa della bassa potenza statistica e dell’esistenza di livelli di eterogeneità dei dati elevati, si impone la necessità di confermare questi risultati in studi ulteriori”.
Bibliografia
Zhang X-L et al. Efficacy of N-acetylcysteine plus pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med. 2023;23(1):479. doi:10.1186/s12890-023-02778-w
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