Spondiloartrite assiale non radiografica: la terapia di combinazione con golimumab (un anti-TNF) e celecoxib (un FANS) non è superiore alla monoterapia con l’anti-TNF
La terapia di combinazione a base di golimumab (un anti-TNF) e celecoxib (un FANS) non si è dimostrata significativamente superiore rispetto alla monosterapia con l’anti-TNF nel ritardare la progressione radiografica della colonna vertebrale per 2 anni nella spondiloartrite assiale radiografica (r-axSpA). Questo il risultato principale proveniente dalla pubblicazione dello studio CONSUL, recentemente pubblicato sulla rivista ARD.
Razionale e disegno dello studio
In uno studio precedentemente condotto rispetto a quello già pubblicato, era stato osservato come l’assunzione continua di celecoxib (CEL) per 2 anni fosse associata ad un ritardo della progressione radiografica della colonna vertebrale in pazienti con r.axSpA, soprattutto in quelli con livelli di proteina C-reattiva elevati. Tale effetto, tuttavia, non era stato confermato in un altro studio che aveva messo a confronto il trattamento continuo e al bisogno con l’inibitore non selettivo della cicloossigenasi diclofenac per 2 anni nella r-axSpA.
Anche i farmaci anti-TNF, come è noto, si sono dimostrato efficaci nel ritardare la progressione radiografica della colonna vertebrale; tuttavia, questo effetto non era stato osservato fino ad almeno 4 anni dopo l’inizio del trattamento. L’effetto della terapia di combinazione nei pazienti ad alto rischio non era stato finora approfondito.
Al fine di colmare questo gap, è stato messo a punto lo studio CONSUL, che si è proposto di valutare l’effetto dell’aggiunta di celecoxib (CEL) a golimumab (GOL) rispetto alla monoterapia con GOL sulla progressione radiografica della colonna vertebrale nell’arco di 2 anni in pazienti con r-axSpA ad alto rischio (presenza di sindesmofiti e/o CRP elevata) di progressione radiografica della colonna vertebrale.
Il trial, uno studio randomizzato e controllato multicentico, in-aperto, di fase IV, consisteva in un periodo di screening di 6 settimane, un periodo di 12 settimane (fase I: “run-in phase”) di trattamento con golimumab 50 mg per via sottocutanea (s.c.) ogni 4 settimane per tutti i pazienti, seguito da un periodo di trattamento controllato di 96 settimane (fase II: “core phase”) con GOL più CEL rispetto a GOL da solo per i pazienti con una risposta terapeutica sufficiente a golimumab, e un periodo di follow-up di sicurezza di 4 settimane.
Solo i pazienti con una buona risposta clinica a golimumab nella fase I (miglioramento del punteggio Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) di ≥2 punti assoluti su una scala di valutazione numerica (NRS) compresa da 0 a 10 alla settimana 1228 erano eleggibili per la fase II e sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con golimumab 50 mg s. c. ogni 4 settimane più celecoxib (ad una dose giornaliera di 400 mg/die) (=terapia di combinazione) oppure a trattamento con golimumab 50 mg s.c. ogni 4 settimane da solo (= monoterapia) per altre 96 settimane, seguite da un follow-up di sicurezza di 4 settimane.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione della progressione radiografica della colonna vertebrale misurata con la mSASSS30 in 2 anni di trattamento.
Tra gli endpoint secondari valutati vi erano: la formazione di nuovi sindesmofiti o la progressione di quelli esistenti; il miglioramento dell’attività della malattia, della funzione fisica, della mobilità spinale e della qualità di vita correlata alla salute secondo le misure di outcome della malattia, tra cui ASDAS (basato su CRP), BASDAI, CRP, BASFI, BASMI, ASAS Health Index; la valutazione globale dell’attività della malattia da parte del paziente e il dolore spinale e notturno su una scala NRS compresa da 0-10.
Gli endpoint di sicurezza valutati, infine, comprendevano: il numero di eventi avversi (AE) e la percentuale di pazienti con AE, AE gravi (SAE) ed eventi di interesse – infezioni, neoplasie, eventi gastrointestinali (ulcerazione, emorragia, perforazione, ostruzione dello sbocco gastrico), eventi trombotici cardiovascolari (infarto miocardico, ictus, embolia dell’arteria polmonare, trombosi arteriosa o venosa periferica), insufficienza renale e deterioramento epatico.
Risultati principali
Partendo da un totale di 128 pazienti arruolati nella fase di run-in, 109 pazienti sono stati randomizzati alla settimana 12 alla monoterapia (n=55) o alla terapia di combinazione (n=54).
Alla settimana 108, 97 (52 vs 45) pazienti hanno completato lo studio.
Considerando l’endpoint primario, la variazione di mSASSS alla settimana 108 è stata pari a 1,7 (IC95%: 0,8-2,6) nella monoterapia contro 1,1 (IC95%: 0,4 a 1,8) nel gruppo randomizzato a terapia di combinazione (p=0,79). Il miglioramento osservato con la terapia di combinazione, quindi, è risultato leggermente superiore a livello numerico rispetto a quello osservato con la monoterapia, in assenza di significatività statistica.
Sono stati osservati nuovi sindesmofiti nel 25% dei pazienti in monoterapia contro l’11% dei pazienti nel gruppo in terapia di combinazione (p=0,12).
Passando agli endpoint secondari, dopo il miglioramento iniziale osservato in tutti i pazienti randomizzati durante la fase di run-in dello studio, tutte le misure di outcome clinico considerate sono rimaste stabili durante la fase centrale dello studio, senza differenze rilevanti tra i gruppi di trattamento.
L’analisi di regressione lineare aggiustata per i fattori potenzialmente confondenti ha confermato l’assenza di differenze significative relative alla variazione dell’attività di malattia (BASDAI e ASDAS) tra i gruppi di monoterapia e di terapia di combinazione.
Da ultimo, non sono state osservate differenze significative tra i gruppi anche per quanto riguarda gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi.
Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro studio sia stato il primo trial prospettico, randomizzato e controllato, ad aver studiato l’effetto dell’assunzione continua di un FANS (celecoxib) in combinazione con un inibitore del TNF (golimumab) in pazienti con r-axSpA ad rischio elevato di progressione spinale radiografica.
Lo studio, nel complesso, ha dimostrato che la combinazione di celecoxib e golimumab non è statisticamente superiore rispetto alla monoterapia con golimumab nel ritardare la progressione radiografica della colonna vertebrale nell’arco di 2 anni nei pazienti con r-axSpA.
Ciò suggerisce che un trattamento continuo con FANS per ridurre la progressione radiografica della colonna vertebrale in pazienti affetti da r-axSpA con un buon controllo dell’attività di malattia non può essere raccomandato come opzione terapeutica di routine.
Tuttavia, la differenza numerica osservata a favore della terapia di combinazione potrebbe essere rilevante per i pazienti ad alto rischio in situazioni in cui questo regime di trattamento è clinicamente indicato e nei pazienti che mostrano segni di attività di malattia residua nonostante la terapia con bDMARD/anti-TNF; ciò ne suggerisce il possibile impiego allo scopo di aggiungere un effetto potenzialmente ritardante sulla progressione radiografica di malattia.
Bibliografia
Proft F et al. Comparison of the effect of treatment with NSAIDs added to anti-TNF therapy versus anti-TNF therapy alone on the progression of structural damage in the spine over 2 years in patients with radiographic axial spondyloarthritis from the randomised-controlled CONSUL trial. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 16 January 2024. doi: 10.1136/ard-2023-224699
Leggi