L’azione inibitoria del farmaco sperimentale orale RGRN-305 sulla proteina da shock termico 90 può modulare l’infiammazione nell’idrosadenite suppurativa
Secondo uno studio pubblicato sulla rivista JAMA Dermatology, l’azione inibitoria del farmaco sperimentale orale RGRN-305 sulla proteina da shock termico 90 può modulare l’infiammazione nell’idrosadenite suppurativa e rappresentare una nuova potenziale opzione di trattamento per la malattia.
L’idrosadenite suppurativa è una patologia infiammatoria cutanea cronica, immunomediata, che colpisce circa l’1% della popolazione e influisce negativamente sulla qualità della vita dei pazienti. Si presenta spesso durante l’adolescenza con noduli infiammatori dolorosi e ascessi che possono formare tunnel e provocare cicatrici estese, che si manifestano prevalentemente nelle regioni ascellare, inguinale, sottomammaria e anogenitale.
Anche se gli esatti meccanismi patogeni restano in parte sconosciuti, l’infiammazione aberrante gioca un ruolo cruciale nella patogenesi. I cambiamenti cutanei nell’idrosadenite suppurativa sembrano iniziare intorno ai follicoli piliferi e comportano l’attivazione delle cellule sia del sistema immunitario innato che adattivo. Sono stati inoltre descritti i ruoli chiave di numerose citochine proinfiammatorie e vie di segnalazione, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) e le interleuchine-1β, 17 e 36.
A differenza di altri disturbi infiammatori cutanei immunomediati, come la psoriasi, i recenti progressi nella terapia non hanno ancora consentito una svolta nella gestione dell’idrosadenite suppurativa. Date le limitate e spesso inadeguate opzioni terapeutiche, persiste la necessità di trattamenti più efficaci per questi pazienti, hanno premesso gli autori.
Un potenziale nuovo farmaco e un nuovo meccanismo d’azione
La proteina da shock termico 90 è caratterizzata da un peso molecolare di circa 90 kilodalton (da cui il nome) presente nelle cellule eucariote, nelle quali svolge un ruolo essenziale nel ripiegamento e nell’attivazione di specifiche proteine, oltre a contrastare l’effetto denaturante del calore in determinate condizioni ambientali.
Le proteine da shock termico (Hsp, heat shock proteins) sono la classe più espressa fra tutte le proteine cellulari, la cui funzione è quella di preservare l’integrità della cellula in caso di esposizione a temperature elevate. Rappresentano circa l’1-2% delle proteine presenti nelle cellule eucariote in condizioni ambientali normali, fino a raggiungere percentuali del 4-6% quando le cellule sono esposte al calore.
Come tutte queste proteine, la Hsp90 svolge la funzione di chaperon, ovvero assiste il ripiegamento delle proteine in modo da assicurarne una struttura corretta e funzionale ed è coinvolta nella trasduzione dei segnali cellulari. Dato che promuove l’attività delle proteine proinfiammatorie e dal momento che l’agente sperimentale orale RGRN-305 orale ne inibisce l’azione, secondo gli autori dello studio potrebbe essere una terapia efficace per i disturbi infiammatori come l’idrosadenite suppurativa.
Inibizione della Hsp90 efficace e sicura nel breve termine
Per valutare l’efficacia e la sicurezza di RGRN-305, i ricercatori del dipartimento di dermatologia e venereologia dell’Aarhus University Hospital in Danimarca hanno condotto uno studio in doppio cieco, proof-of-concept, controllato con placebo su 15 pazienti con idrosadenite, randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una compressa di RGRN-305 da 250 mg o placebo una volta al giorno per 16 settimane.
Entro la settimana 16, sei pazienti nel gruppo RGRN-305 hanno raggiunto l’endpoint primario di una riduzione di almeno il 50% vs basale nella conta degli ascessi e dei noduli infiammatori (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR 50) rispetto a un paziente nel gruppo placebo. Inoltre, cinque e tre pazienti del gruppo attivo hanno raggiunto rispettivamente le risposte più stringenti HiSCR 75 e HiSCR 90, a differenza di nessun paziente sottoposto al placebo.
Dopo 16 settimane, il miglioramento medio nell’HS-Physician Global Assessment (HS-PGA) è stato pari a –0,8, con un paziente nel gruppo RGRN-305 che ha ottenuto un punteggio di 0/1 (assenza o quasi di gravità della malattia) rispetto a nessun paziente nel gruppo placebo.
Inoltre, i soggetti in trattamento attivo hanno mostrato un miglioramento maggiore alla settimana 16 rispetto a quelli nel gruppo placebo nel Dermatology Life Quality Index (DLQI) medio (-4,1 vs -1,8) e una percentuale più elevata ha raggiunto un DLQI di 0/1 (20% vs 0). Allo stesso modo, i partecipanti trattati con RGRN-305 rispetto a quelli esposti al placebo hanno riportato un miglioramento medio maggiore nella scala numerica del dolore (-1,8 vs -1,4) e una percentuale più elevata ha ottenuto un miglioramento di almeno il 30% (60% vs 40%).
Il farmaco sperimentale è stato ben tollerato, senza decessi o effetti collaterali gravi. I gruppi placebo e RGRN-305 hanno mostrato tassi simili di eventi avversi emergenti dal trattamento.
«I risultati di questo studio clinico randomizzato suggeriscono che l’inibizione dell’Hsp90 da parte di RGRN-305 può essere un nuovo meccanismo d’azione per il trattamento dell’idrosadenite suppurativa, fornendo una buona sicurezza a breve termine e il potenziale per ridurre l’attività della malattia» hanno concluso gli autori. «Questi dati giustificano ulteriori valutazioni cliniche in studi più ampi per confermare l’efficacia e la sicurezza del farmaco, oltre che per esplorare questa nuova modalità di azione in altri disturbi cutanei immunomediati».
Referenze
Abdallah HB et al. Efficacy and Safety of the Heat Shock Protein 90 Inhibitor RGRN-305 in Hidradenitis Suppurativa: A Parallel-Design Double-Blind Trial. JAMA Dermatol. 2023 Dec 6:e234800.