Vasculiti ANCA associate, secondo i risultati dello studio ADVOCATE, avacopan è efficace e sicuro in pazienti trattati con rituximab
Avacopan rappresenta un’alternativa sicura ed efficace al tapering con prednisone nei pazienti affetti da granulomatosi con poliangioite (GPA) o poliangioite microscopica (MPA) che sono sottoposti a terapia di induzione con rituximab (RTX).
Queste le conclusioni principali di un’analisi post-hoc dello studio ADVOCATE, pubblicata il mese scorso su ARD.
Nello specifico, i pazienti trattati con avacopan hanno raggiunto tassi di remissione simili alla settimana 26, tassi di remissione sostenuta più elevati alla settimana 52, un migliore recupero della funzionalità renale, una più rapida riduzione dell’albuminuria e una minore tossicità da glucocorticoidi (GC).
Avacopan, come è noto, è il primo farmaco orale approvato nel trattamento delle due forme più frequenti di vasculite ANCA-associata: la poliangite granulomatosa severa attiva (GPA) e poliangite microscopica (MPA).
Razionale e disegno dello studio
La GPA e la MPA rappresentano le due forme principali di vasculite ANCA-associata, una malattia sistemica in cui l’attivazione inappropriata della via del complemento attiva ulteriormente i neutrofili, portando all’infiammazione e alla distruzione dei piccoli vasi sanguigni. Ciò comporta danni e insufficienza d’organo, con reni e polmoni come bersagli principali, e può essere fatale se non viene trattata.
Storicamente, il trattamento della GPA/MPA si è basato sulla somministrazione di cicli di potenti immunosoppressori, in combinazione con glucocorticoidi (steroidi) a dosaggi elevati per periodi di tempo prolungati. Tuttavia, dato che questi pazienti sono esposti ad un rischio significativo di complicanze, sia dovute alla malattia che agli effetti avversi dei farmaci, compreso l’uso a lungo termine di glucocorticoidi.
La ciclofosfamide (CYC) più glucocorticoidi (GC) ha rappresentato l’opzione terapeutica standard per l’induzione della remissione per quasi quattro decenni.
L’impiego di rituximab (RTX) più GC per la remissione, invece, è diventato più comune negli ultimi anni sulla base dei risultati di studi randomizzati. Tuttavia, permaneva ancora, fino ad oggi, un bisogno insoddisfatto legato alla disponibilità di agenti aggiuntivi per mantenere la remissione.
La ricerca farmacologica si è concentrata sull’obiettivo di raggiungere una remissione sostenibile per ridurre il danno vascolare e preservare la funzione degli organi, riducendo al minimo gli effetti collaterali dei trattamenti attuali.
Avacopan, dal punto di vista farmacologico – è una “small molecule” somministrabile per via orale, rappresentante first-in-class della classe degli inibitori selettivi del recettore C5aR1 della proteina del complemento C5a.
Tramite il blocco di questo recettore per il frammento C5a, presente sulle cellule infiammatorie (es: neutrofili), avacopan blocca la capacità di queste cellule di indurre danno in risposta all’attivazione di C5a, che funge notoriamente da driver infiammatorio. Al contempo, l’inibizione selettiva di C5aR1 da parte di avacopan fa sì che vengano preservati i benefici del pathway mediato da C5a mediante il recettore C5L2.
Lo scorso anno la Ue ha approvato avacopan, in combinazione con un regime di trattamento a base di rituximab o ciclofosfamide, nel trattamento di pazienti adulti con poliangite granulomatosa severa attiva (GPA) o con poliangite microscopica (MPA), le due principali forme di AAV.
Le nuove raccomandazioni EULAR sul trattamento delle vasculiti ANCA-associate (AAV), pubblicate nella loro forma definitiva questo anno (2), hanno incluso, come novità di rilievo, l’impiego di questo farmaco nel ventaglio terapeutico delle opzioni disponibili per il trattamento delle AAV (2).
Nello specifico, la nuova raccomandazione implementata riconosce la capacità di avacopan di ridurre l’esposizione ai glucocorticoidi e di diminuire gli effetti tossici indotti dai glucocorticoidi, misurati dal Glucocorticoid Toxicity Index, permettendo ai pazienti di raggiungere e mantenere la remissione.
Obiettivi e disegno dell’analisi dello studio ADVOCATE
Alla base dell’approvazione europea di avacopan nelle AAV vi sono i risultati dello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE, condotto in 331 pazienti di 20 paesi diversi, che ha messo a confronto un regime di trattamento a base di avacopan in aggiunta allo standard terapeutico (ciclofosfamide o rituximab) rispetto al trattamento con lo standard terapeutico associato all’impiego di dosi elevate di glucocorticoidi.
Lo studio ha centrato i suoi endpoint primari (remissione di malattia a 26 settimane e remissione sostenuta ad un anno, sulla base del punteggio BVAS (the Birmingham Vasculitis Activity Score).
Avacopan si è dimostrato superiore allo standard terapeutico ad un anno.
L’’obiettivo dell’analisi post-hoc dello studio ADVOCATE è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di avacopan nei pazienti del trial che erano stati sottoposti a trattamento per l’induzione della remissione con rituximab. Nello specifico: un gruppo era stato sottoposto a trattamento con avacopan in aggiunta a rituximab mentre un secondo gruppo era stato sottoposto a trattamento con RTX in aggiunta a prednisone (al dosaggio di partenza di 60 mg fino alla completa sospensione dopo 20 settimane di riduzione graduale della posologia).
Gli endpoint primari di efficacia dell’analisi erano rappresentati dalla proporzione di pazienti che aveva raggiunto la remissione di malattia a 26 settimane e la remissione sostenuta a 52 settimane (punteggio BVAS di attività di malattia pari a zero e nessun impiego di GC per l’AAV nelle 4 settimane precedenti la rilevazione).
RTX era stato somministrato endovena al dosaggio di 375 mg/m2 una volta alla settimana.
Su 330 pazienti dello studio ADVOCATE, 214 (64,8%) erano stati sottoposti a trattamento con RTX per l’induzione della remissione. Al basale, i pazienti avevano un’età media di 60 anni, mentre quasi il 76% di questi presentava anche una vasculite renale (in base al punteggio BVAS); il 46% dei pazienti presentava positività agli ANCA-PR£, mentre il 58% di questi aveva ricevuto una nuova diagnosi di malattia. Il 57% dei pazienti trattati con avacopan e il 48,6% di quelli trattati con prednisone era di sesso maschile.
Il tasso stimato di flitrazione glomerulare, al basale, era pari, rispettivamente, a 57,1±32,2 nel gruppo avacopan e a 56,0±33,4 mL/min/1,73 nel gruppo prednisone.
Risultati principali
La maggior parte dei pazienti del gruppo avacopan ha raggiunto la remissione alla settimana 26 (77,6%) e ha mantenuto la remissione alla settimana 52 (71%), mentre il gruppo con la graduale riduzione posologica del prednisone ha mostrato tassi di remissione del 75,7% alla settimana 26 e del 56,1% alla settimana 52.
Dopo aver raggiunto la remissione, i pazienti del gruppo avacopan hanno mostrato un tasso di recidive inferiore (8,7%) rispetto al gruppo con tapering di prednisone (20,2%).
Complessivamente, i pazienti del gruppo avacopan hanno mostrato risultati positivi in termini di tasso di recidive, recupero della funzione renale, velocità di riduzione dell’albuminuria e riduzione della tossicità da glucocorticoidi.
Eventi avversi gravi (SAE) sono stati documentati dal 34,6% dei pazienti del gruppo avacopan, rispetto al 39,3% del gruppo sottoposto a tapering di prednisone.
Anomalie nei test di funzionalità epatica hanno provocato SAE in 3 pazienti (2,8%) del gruppo avacopan e in 4 pazienti (3,7%) del gruppo di riduzione del prednisone.
Implicazioni dello studio
I risultati di questa analisi post-hoc dello studio ADVOCATE confermano e si aggiungono alle evidenze attualmente disponibili sul ruolo di avacopan come agente terapeutico per sostenere la remissione a 52 settimane e ridurre il rischio di recidive.
Questi dati suggeriscono che avacopan, nei pazienti con vasculite ANCA-associata sottoposti ad una terapia di induzione di fondo con rituximab, presenta un profilo di sicurezza favorevole ed è associato ad un migliore recupero della funzione renale, ad una più rapida riduzione dell’albuminuria e ad una minore tossicità da glucocorticoidi rispetto al tapering di prednisone.
Avacopan, pertanto, può essere considerato una terapia standard insieme al rituximab per il trattamento della vasculite ANCA-associata per indurre e sostenere la remissione.
Tra i limiti dello studio, i ricercatori hanno segnalato l’assenza di una dose ripetuta di RTX alla settimana 26 e la presenza dati di follow-up limitati oltre le 52 settimane.
Bibliografia
1) Geetha D, Dua A, Yue H ADVOCATE Study Group, et al. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 18 November 2023. doi: 10.1136/ard-2023-224816
Leggi
2) Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 16 March 2023. doi: 10.1136/ard-2022-223764