Nei pazienti con leucemia mieloide cronica già trattati con almeno due inibitori delle tirosin chinasi (TKI), il trattamento con asciminib è superiore a bosutinib
Nei pazienti con leucemia mieloide cronica già trattati con almeno due inibitori delle tirosin chinasi (TKI), il trattamento con asciminib continua a mostrare un’efficacia superiore e un profilo di sicurezza/tollerabilità migliore rispetto a bosutinib. La conferma della superiorità di asciminib rispetto al TKI di confronto arriva dai risultati aggiornati dello studio di fase 3 ASCEMBL, con un follow up di circa 4 anni, presentati durante il convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
Nel braccio trattato con asciminib è stato evidenziato un tasso significativamente più alto di risposta molecolare maggiore (MMR) alla fine dello studio (settimana 156) rispetto al gruppo trattato con bosutinib: 33,8% contro 10,5%. Dopo aggiustamento dei dati per il valore basale, la differenza per la risposta citogenica maggiore è risultata del 23,2% (IC al 95% 13,1%-33,2%; P a 2 code < 0,001). Inoltre, alla settimana 156 il tasso di BCL-ABL1 ≤1% nei pazienti che non lo avevano al basale ha continuato a essere più alto nel braccio di asciminib rispetto a quello di bosutinib: 43% contro 11,1%.
In termini di sopravvivenza, è stato riscontrato un tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 anni dell’85,2% (IC al 95% 76,8%-90,7%) con asciminib e 84% (IC al 95% 67,5%-92,6%) con bosutinib, mentre il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni è risultato rispettivamente dell’87,8% (IC al 95% 78,7%-93,1%) e 89,7% (IC al 95% 76,3%-95,7%).
Sfide da affrontare per i pazienti pretrattati
Nella maggior parte dei pazienti con leucemia mieloide cronica, una terapia a lungo termine con TKI può comportare, con il passare del tempo, problemi cronici, ha spiegato l’autore principale dello studio, Michael Mauro, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.
«Inoltre, i pazienti che hanno fallito il trattamento con almeno due TKI precedenti devono affrontare ulteriori sfide, come un’alta frequenza di mutazioni che causano resistenza e le tossicità», ha aggiunto Mauro «Ora, i risultati dello studio ASCEMBL hanno dimostrato un’efficacia superiore e una sicurezza favorevole a 24 e a 96 settimane con asciminib rispetto a bosutinib in questi pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica trattati in precedenza con almeno due TKI».
Meccanismo d’azione innovativo
Asciminib è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), caratterizzata da un meccanismo d’azione innovativo e peculiare. A differenza degli altri TKI, che si legano al sito ATPasico della proteina BCR-ABL1, asciminib è un inibitore allosterico in grado di legarsi al sito di miristilazione della proteina. Questo conferisce al farmaco un’elevata selettività e l’assenza di effetti collaterali ‘off-target’, oltre che la possibilità di essere combinato con altri agenti.
Asciminib è stato approvato dall’Ema nel 2022, e dal giugno 2023 è disponibile anche in Italia a carico del Sistema sanitario nazionale, per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica positiva al cromosoma Philadelphia in fase cronica (CML-CP Ph+), precedentemente trattati con almeno due TKI. Il via libera a questa indicazione è frutto proprio dei risultati dello studio ASCEMBL, che aveva mostrato un tasso di MMR quasi doppio per i pazienti trattati con asciminib rispetto a bosutinib (25,5% contro 13,2%) a 24 settimane, a fronte di un tasso di interruzione per reazioni avverse inferiore di un terzo (5,8% contro 21,1%).
Questi risultati erano stati confermati al follow-up di 96 settimane con un tasso di MMR più che raddoppiato con asciminib (37,6%; IC al 95% 29,99-45,65) rispetto a bosutinib (15,8%; IC al 95% 8,43-25,96) e un tasso di interruzioni dovute a reazioni avverse del 7,7% contro 26,3%.
Lo studio ASCEMBL
Il trial ASCEMBL (NCT03106779) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica già trattati con almeno due TKI, ai quali si erano dimostrati intolleranti o resistenti secondo le raccomandazioni dello European LeukemiaNet del 2013. Complessivamente, 233 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 2:1 al trattamento con asciminib 40 mg due volte al giorno (157) o bosutinib (76) 500 mg una volta al giorno.
I pazienti trattati con bosutinib che non rispettavano i criteri di trattamento dello European LeukemiaNet del 2013 potevano passare ad asciminib e sono stati analizzati separatamente. Invece, i pazienti intolleranti a bosutinib che hanno interrotto il trattamento non potevano effettuare lo switch, passando ad asciminib.
Switch da bosutinib ad asciminib
Dei 28 pazienti che hanno interrotto bosutinib per mancanza di efficacia, 25 sono passati ad asciminib e quasi tutti (96%) presentavano un livello del trascritto BCL-ABL1 >10% prima dello switch. Sebbene, nessuno dei pazienti passati ad asciminib abbia raggiunto una MMR entro la settimana 48 dopo lo switch, alla quarantottesima settimana il 24% aveva raggiunto un livello di BCL-ABL1 ≤10% e l’8% un livello di BCL-ABL1 ≤1%.
Gli sperimentatori hanno sottolineato che alla fine dello studio erano ancora in trattamento 77 pazienti (49,4%) con asciminib e 8 (10,5%) con bosutinib.
I pazienti che alla conclusione dello studio mostravano di trarre ancora beneficio dal trattamento dopo la valutazione dello sperimentatore potevano continuare la terapia anche dopo.
Tollerabilità e sicurezza di asciminib migliori
Sebbene la durata di esposizione mediana a asciminib sia stata più lunga (156 [0,1-256,3] settimane) rispetto a bosutinib (30,5 [1,0-239,3] settimane), i risultati in termini di sicurezza e tollerabilità sono stati migliori con asciminib rispetto a bosutinib, e sono stati coerenti con quelli delle analisi precedenti, ha riferito Mauro.
I motivi più comuni di interruzione del trattamento sono stati la mancanza di efficacia in 40 pazienti (25,5%) trattati con asciminib e 28 pazienti (36,8%) trattati con bosutinib.
Tassi di interruzione più bassi con asciminib
Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi dopo la settimana 96. In una paziente trattata con asciminib l’interruzione si è resa necessaria a causa della gravidanza e in un altro trattato con bosutinib per diarrea. I tassi di interruzione sono stati più bassi con asciminib rispetto a bosutinib (8,3% contro 27,6%).
Gli eventi avversi di grado ≥3 più comuni (manifestatisi in almeno il 10% dei pazienti) sono stati trombocitopenia (22,4% con asciminib contro 9,2% con bosutinib), neutropenia (18,6% contro 14,5%), diarrea (0% contro 10,5%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (0,6% contro 14,5%). Inoltr, la maggior parte degli eventi avversi si è manifestata nei primi 6 mesi di trattamento.
Durante la fase di follow-up, di monitoraggio della sopravvivenza, si sono verificati sei decessi aggiuntivi fra i pazienti assegnati al trattamento con asciminib, di cui tre dovuti alla progressione della malattia uno per ictus emorragico, uno per sindrome da disfunzione d’organo multipla e uno per COVID-19, ha detto Mauro. Fra i pazienti trattati con bosutinib, invece, si sono registrati altri tre decessi, uno causato dalla leucemia, uno per distress respiratorio e uno per COVID-19.
Profilo di sicurezza coerente nei pazienti passati da bosutinib ad asciminib
Il profilo di sicurezza di asciminib nei pazienti sottoposti a switch da bosutinib ad asciminib è rimasto coerente con quello dei pazienti trattati con asciminib durante il periodo di randomizzazione. Gli eventi avversi di grado ≥3 più frequenti (con un’incidenza ≥10%) sono stati neutropenia (32%) e trombocitopenia (24%). Dei pazienti sottoposti allo switch, l’8% ha sviluppato effetti avversi che hanno richiesto l’interruzione della terapia.
Dal cut-off delle 96 settimane, con asciminib i tassi di incidenza degli eventi arteriosi occlusivi (AOE) aggiustati in base al tempo di esposizione sono diminuiti da 3 a 2,2 per 100 anni-paziente e non si sono verificati nuovi eventi arteriosi di tipo occlusivo, il che evidenzia come il rischio relativo di questi eventi non sia aumentato nel tempo.
Inoltre, dalla novantaseiesima settimana non si è osservata la comparsa di nuove mutazioni nei pazienti che hanno interrotto la terapia per mancanza di efficacia o progressione di malattia. «Le nuove mutazioni insorte prima della fine dello studio sono rimaste invariate a partire dalla settimana 96 e si sono riscontrate nel 7,6% dei pazienti trattati con asciminib e nel 2,6% in quelli trattati con bosutinib», ha osservato Mauro.
In conclusione
In conclusione, ha detto l’autore, il robusto profilo di sicurezza di asciminib si è mantenuto in tutte le analisi di ASCEMBL (settimana 24, settimana 96 e dopo la fine dello studio), confermando che i pazienti trattati con asciminib possono mantenere un alto livello di risposta e continuare la terapia senza incorrere in eventi avversi tardivi.
Infine, i risultati ottenuti nella popolazione che effettuato lo switch supportano l’uso di asciminib nelle fasi iniziali del trattamento di questi pazienti.
Bibliografia
M. Mauro, et al. Sustained efficacy and safety with asciminib after almost 4 years of median follow-up from Ascembl, a phase 3 study of ASC vs bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after ≥2 prior tyrosine kinase inhibitors: an end of study treatment update, including results from switch population. Blood 2023; 142(1):4536; doi:10.1182/blood-2023-186854. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/4536/504744/Sustained-Efficacy-and-Safety-with-Asciminib-ASC