Il trattamento con mepolizumab si è dimostrato efficace anche nella real life nel ridurre drasticamente le esacerbazioni e tenere sotto controllo l’asma grave
Il trattamento con mepolizumab si è dimostrato efficace anche nella real life e nel corso di un lungo periodo di osservazione (3 anni) nel ridurre drasticamente le esacerbazioni e tenere sotto controllo l’asma. Queste le conclusioni di un’analisi del registro italiano SANI, pubblicata sulla rivista Biomedicine. Lo studio ha documentato anche l’efficacia di mepolizumab nei pazienti aventi come comorbilità la rinosinusite cronica associata a poliposi nasale (CRSwNP) – una condizione molto più diffusa nella real life rispetto a quanto documentato nei trial clinici randomizzati – nonché sulla CRSwNP stessa, come documentato da una riduzione progressiva dei valori del punteggio SNOT-22 nel corso degli anni.
Razionale e obiettivi dello studio
Il trattamento dell’asma grave non controllato ha subito una evoluzione importante con l’avvento dei farmaci biologici, che consentono di migliorare il controllo della malattia, ridurre l’impiego di corticosteroidi sistemici e ridurre le esacerbazioni – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.
Uno dei principali bersagli di questi farmaci sono gli eosinofili, presenti a livelli più elevati nel sangue dei pazienti asmatici gravi.
“Mepolizumab – scrivono i ricercatori – rappresenta, tra i farmaci biologici, il primo ad essere stato indicato per i pazienti con un endotipo eosinofilo della malattia (…) ed è un anticorpo monoclonale diretto contro IL-5 che controlla la proliferazione, la maturazione e l’attività degli eosinofili. Il legame tra IL-5 ed eosinofili è ben noto, infatti questa citochina è necessaria per la maturazione dei loro precursori situati nel midollo osseo e successivamente per il rilascio delle cellule mature nel sangue”.
L’efficacia di mepolizumab è stata chiaramente dimostrata nei pazienti con asma grave eosinofilo con una conta cellulare superiore a 300/μL nei 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco e almeno 150 al momento della prima dose. Gli studi clinici si sono concentrati sull’efficacia del farmaco in un campione di pazienti generalmente trattati per 24-52 settimane, e recenti studi di estensione hanno dimostrato l’efficacia dopo diversi anni.
Gli studi di real life possono fornire informazioni aggiuntive e complementari ai trial clinici randomizzati (RCT), soprattutto sugli effetti a lungo termine e sulla sicurezza. Ciò è essenziale nel caso dei farmaci biologici, dove le popolazioni degli RCT e degli studi di real life risultano spesso differenti.
L’efficacia a lungo termine di mepolizumab è stata affrontata solo negli studi clinici e in un periodo non superiore ai 2 anni nella pratica clinica reale. Di qui il nuovo studio, che si è proposto, in primis, di presentare i dati di 3 anni di analisi su pazienti asmatici trattati con mepolizumab. Inoltre, dato che la CRSwNP rappresenta la comorbldità più frequentemente associata all’asma grave, lo studio ha valutato anche gli effetti del mepolizumab in tali pazienti selezionati, provenienti da cliniche afferenti al registro nazionale italiano dell’asma grave (SANI).
Disegno dello studio
Lo studio multicentrico italiano, avente un disegno osservazionale prospettico, ha coinvolto diversi centri per l’asma grave del registro SANI (Severe Asthma Network Italy), con l’obiettivo di analizzare i dati dei pazienti trattati, per asma grave, con mepolizumab 100 mcg sottocute/4 settimane per almeno 3 anni. Non è stata adottata alcuna restrizione riguardo all’età dei pazienti.
I pazienti analizzati erano tutti affetti da infiammazione T2, confermata dalla conta degli eosinofili nel sangue. Tutti i pazienti erano eleggibili al trattamento con mepolizumab secondo i criteri di prescrizione definiti dalle agenzie regolatorie (asma grave non controllato, eosinofili > 150 cellule/mcL al momento della prima somministrazione e >300 nei 12 mesi precedenti, almeno 2 esacerbazioni nei 12 mesi precedenti, terapia steroidea sistemica di durata superiore a 6 mesi).
Sono stati eseguiti test di funzionalità polmonare al basale e ogni 12 mesi, così come il test di controllo dell’asma (ACT) e quella della frazione esalata di ossido nitrico (FeNO).
Inoltre, tutti i pazienti sono stati valutati per la rinosinusite cronica con esami endoscopici e/o alla Tac, mentre l’impatto clinico dei polipi nasali è stato valutato con il Sinonasal Outcome Test (SNOT-22), eseguito al basale e ogni 12 mesi.
Risultati principali
Su un totale di 157 pazienti seguiti per 3 anni, è emerso che le esacerbazioni sono state drasticamente ridotte dal primo anno (-84,6%) e, progressivamente, al 90 e al 95% nel secondo e terzo anno. I pazienti dipendenti da steroidi sono diminuiti dal 54% al 21% e, successivamente, all’11% nel secondo anno e al 6% nel terzo anno. I pazienti con polipi nasali concomitanti, valutati mediante SNOT-22, hanno mostrato una riduzione del 49% del valore dal basale al terzo anno.
I test di funzionalità polmonare, misurati con il FEV1, hanno dimostrato un aumento dei livelli di questo parametro spirometrico di 170 mL nel primo anno, superando il valore di differenza minima clinicamente importante (MCID) di 100 mL. Questo incremento si è praticamente mantenuto stabile nel corso dei tre anni di follow-up.
I risultati hanno anche mostrato un miglioramento del controllo dell’asma al test ACT, con un incremento documentato pari a 17 ± 4 al basale e a 23 ± 2 al primo anno di osservazione (F = 27,16; p < 0,0001); questo valore si è successivamente stabilizzato nel corso del biennio successivo.
I pazienti che hanno interrotto la terapia nel corso del periodo di osservazione di tre anni sono stati 41 (26%), nessuno dei quali per eventi avversi correlati al farmaco. L’interruzione per inefficacia del farmaco è stata registrata in 9 pazienti (6%), di cui solo 4 hanno richiesto una terapia steroidea sistemica con una media di 5 mg al giorno. Dei restanti 32 pazienti, 4 hanno interrotto la terapia per inefficacia dei sintomi nasali e per le frequenti esacerbazioni acute della CRSwNP, mentre 28 pazienti hanno deciso autonomamente di sospendere la terapia. I pazienti che hanno richiesto l’interruzione del farmaco sono risultati tutti controllati; il motivo principale della richiesta di interruzione è stato il desiderio di sospendere la somministrazione mensile di farmaci biologici in considerazione del pieno controllo della malattia.
Da ultimo, il confronto dei pazienti dello studio con la coorte dei cosiddetti “super responders” descritti da Kavanagh (2) (NdR: pazienti non andati incontro ad esacerbazioni di malattia necessitanti di ricorso a steroidi orali per un anno, che avevano sperimentato un miglioramento di entità considerevole del controllo dell’asma e che non necessitavano più di trattamento giornaliero con steroidi di mantenimento) ha mostrato una differenza statisticamente significativa in termini di BMI – gli asmatici dello studio SANI sono risultati più magri, mentre non differivano per quanto riguarda le esacerbazioni al basale (3,9 ± 2,8 vs. 3,57 ± 2,2; p = 0.142), il FEV1 misurato in litri o la presenza concomitante di CRSwNP (63% vs. 67,9%; p = 0,188).
Considerazioni conclusive
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “…La somministrazione prolungata di questo farmaco abbia permesso di osservarne gli effetti in pazienti trattati per periodi più lunghi rispetto alla durata limitata degli RCT, generalmente di 24-52 settimane. La prima osservazione che si può fare dalla presente analisi dei dati è che non solo l’effetto del farmaco si mantiene nel tempo, ma anche che la riduzione delle esacerbazioni è progressiva nel tempo.
Questi dati di real life confermano quelli riscontrati negli studi di estensione del mepolizunab (COSMEX), che hanno mostrato una riduzione progressiva e poi mantenuta del tasso di riacutizzazioni nei pazienti trattati, così come in quelli precedentemente trattati con placebo nella fase in doppio cieco e successivamente con mepolizumab in quella non in cieco. (…) Inoltre, come già dimostrato in altri studi osservazionali, i risultati della vita reale sono risultati più incoraggianti rispetto agli RCT. Infatti, la coorte di pazienti trattati ha registrato una riduzione di entità maggiore del tasso di esacerbazioni nel corso degli anni rispetto agli studi COSMEX/COSMOS (studio di estensione/RCT)”.
“L’efficacia del farmaco nella coorte SANI – continuano – in particolare per quanto riguarda le esacerbazioni, l’effetto di risparmio degli steroidi sistemici (OCS) e il controllo della malattia, sembra essere simile a quella osservata nei pazienti super-responder (vedi definizione sopra) e migliore di quella descritta nello studio COSMOS”.
“Analizzando le caratteristiche dei pazienti SANI , di quelli reclutati nello in studio clinico e di quelli definiti super-responders– spiegano – e concentrando l’attenzione sulle differenze e sulle somiglianze, è stato riscontrato che la presenza contemporanea di CRSwNP e di una migliore funzione respiratoria al basale erano presenti nei pazienti in cui era stata documentata una migliore risposta al farmaco. Entrambe le caratteristiche erano presenti sia nella coorte di pazienti del SANI che in quella dei “super-responder” descritta da Kavanagh. La presenza di entrambi i fattori, CRSwNP e funzione respiratoria più conservata, sembra essere in grado di influenzare una migliore risposta al farmaco”.
Da ultimo, lo studio ha dimostrato come la presenza di CRSwNP, oltre ad essere un marcatore indicativo di una buona risposta alla terapia, risulti essere anche un possibile bersaglio terapeutico del farmaco biologico in questione.
Bibliografia
1) Bagnasco D et al. Long-Term Efficacy of Mepolizumab at 3 Years in Patients with Severe Asthma: Comparison with Clinical Trials and Super Responders. Biomedicines. 2023; 11(9):2424.
Leggi
2) Kavanagh JE et al. Real-World Effectiveness and the Characteristics of a “Super-Responder” to Mepolizumab in Severe Eosinophilic Asthma. Chest. 2020 Aug;158(2):491-500. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.042. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32275980.