Nuove linee guida di pratica clinica KDIGO 2024 per la gestione della nefrite lupica. L’aggiornamento dopo le approvazioni di belimumab e voclosporina
Il gruppo KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ha annunciato la pubblicazione, sulla rivista Kidney International (supplemento al numero di gennaio 2024), delle linee guida di pratica clinica KDIGO 2024 per la gestione della nefrite lupica (1). Il nuovo documento è un aggiornamento del capitolo sulla nefrite lupica (LN) delle linee guida di pratica clinica KDIGO 2021 per la gestione delle malattie glomerulari.
L’aggiornamento si è reso necessario alla luce delle ultime approvazioni di belimumab e voclosporina da parte della Fda e dell’Ema, e fornisce raccomandazioni aggiornate e punti pratici per l’utilizzo di queste nuove terapie come agenti immunosoppressivi aggiuntivi nella gestione della LN.
Cenni sulle modalità di implementazione delle linee guida
Lo sviluppo della linea guida ha seguito un esplicito processo di revisione e valutazione delle evidenze. Gli approcci terapeutici e le raccomandazioni della linea guida si sono basati su revisioni sistematiche di studi rilevanti.
La valutazione della qualità delle evidenze e della forza delle raccomandazioni ha seguito l’approccio “Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation” (GRADE).
Le raccomandazioni classificate sono classificate in base alla forza e alla certezza delle prove, mentre i punti pratici fungono da guida per gli esperti a complemento di queste raccomandazioni.
Lasciando al lettore la disamina completa del documento per le sue considerazioni e i dovuti approfondimento, proponiamo di seguito una sintesi dei principali aggiornamenti occorsi nelle nuove linee guida KDIGO, desunti dall’Executive Summary (2) che accompagna la pubblicazione del documento in toto.
Approccio raccomandato per il trattamento iniziale della LN proliferativa di classe III/IV
L’aggiornamento più significativo della linea guida sulla LN riguarda la raccomandazione per il trattamento iniziale della LN proliferativa, che ora recita: Si raccomanda che i pazienti con LN attiva di classe III o IV, con o senza componente membranosa, siano trattati inizialmente con glucocorticoidi più uno dei seguenti trattamenti: i. analoghi dell’acido micofenolico (MPAA) (1B); o ii. ciclofosfamide a basso dosaggio per via endovenosa (1B); o iii. belimumab e MPAA o ciclofosfamide a basso dosaggio per via endovenosa (1B); o iv. MPAA e un inibitore della calcineurina (CNI) quando la funzione renale non è gravemente compromessa (cioè, velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≤45 ml/min per 1,73 m2) (1B).
Ciascuno dei regimi terapeutici sopra raccomandati è stato classificato come 1B, ovvero una raccomandazione forte basata su una moderata certezza delle evidenze. Le raccomandazioni si basano su studi randomizzati controllati e spesso su più di uno studio randomizzato controllato; tuttavia, i risultati sono stati declassati a moderata certezza a causa delle limitazioni degli studi, come l’imprecisione negli effetti stimati per molti esiti prioritari (dovuta alle dimensioni ridotte degli studi o al numero di eventi) e le limitazioni metodologiche, tra cui la mancanza di cecità in diversi studi e altri rischi di bias.
La scelta della terapia iniziale si basa spesso su fattori che non sono legati alle manifestazioni specifiche della malattia. Questi includono, ma non solo, il costo, la disponibilità dei farmaci a livello locale, le risorse sanitarie locali (ad esempio, la disponibilità di sale di infusione), la probabilità di aderenza, i trattamenti di immunosoppressione pregressi, i problemi di fertilità e la presenza e la gravità della malattia renale cronica (CKD).
In un ambiente sanitario ideale, in cui i costi e l’accessibilità non rappresentano dei possibili fattori che ostacolano la scelta del trattamento, sarebbe difficile opporsi all’inizio del trattamento con la triplice terapia, dato che tale opzione si connota per un livello di sicurezza simile a quella della duplice terapia, insieme, però, ad una migliore efficace. Tuttavia, molti pazienti potrebbero non aver bisogno del livello di immunosoppressione della triplice terapia, ma non è ancora possibile identificare a priori tali pazienti.
Suggerimenti per l’impiego della terapia triplice
Per i medici che desiderano utilizzare la triplice terapia, la linea guida offre alcuni suggerimenti, sotto forma di punti pratici, per aiutare a decidere tra l’impiego di belimumab e di un CNI. Ad esempio, un regime a tre farmaci con un CNI può essere preso in considerazione nei pazienti con una funzione renale relativamente buona (ad esempio, eGFR ≥45 ml/min per 1,73 m2) che presentano una forte proteinuria dovuta al danno podocitario, dati i noti benefici dei CNI sulla struttura e sulla funzione podocitaria.
In alternativa, un regime a tre farmaci con belimumab può essere preso in considerazione nei pazienti ad alto rischio di recidive di LN o che hanno una CKD avanzata che probabilmente progredirà, sulla base di un’analisi post hoc dello studio Efficacy and Safety of Belimumab in Patients with Active Lupus Nephritis (BLISS-LN) che ha dimostrato che i pazienti trattati con belimumab vanno incontro ad un numero minore di recidive di LN e ad un declino più lento della funzione renale rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard-of-care.
Questa stessa analisi post hoc ha suggerito che la triplice terapia con belimumab funziona meglio in un contesto di terapia standard-of-care a base di MPAA e in pazienti con proteinuria non nefrosica.
Terapia immunosoppressiva di mantenimento nella nefrite lupica proliferativa
Gli studi randomizzati e controllati sulla triplice terapia hanno indotto a riconsiderare la terapia immunosoppressiva di mantenimento per la LN proliferativa. Per quanto gli MPAA rimangano l’opzione di terapia immunosppressiva di mantenimento di scelta, l’update delle linee guida indica che i pazienti trattati con la terapia standard of care più belimumab o un CNI possono rimanere in trattamento con la triplice terapia per un periodo prolungato.
L’endpoint primario dello studio di fase 3 su belimumab era di 2 anni, ma un’estensione in aperto di ulteriori 28 settimane ha dimostrato che i pazienti trattati con belimumab mostravano un beneficio duraturo in termini di di efficacia, in assenza di un aumento degli eventi avversi.
Analogamente, l’endpoint dello studio di fase 3 sulla voclosporina era di 1 anno, ma i pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento con la voclosporina hanno continuato il trattamento per altri 2 anni senza declino della funzione renale e mantenendo la riduzione della proteinuria.
Gli estensori delle LG hanno peraltro segnalato che, durante questa fase di estensione di 2 anni, molti pazienti hanno ridotto la dose di voclosporina, il che potrebbe aver influito positivamente sui valori di eGFR.
Gestione della LN membranosa (classe V)
La terapia immunosoppressiva nei pazienti con LN membranosa (classe V) imane priva di raccomandazioni definitive. Gli estensori delle LG, piuttosto, hanno suggerito solo dei punti pratici di comportamento, anche se gli studi con belimumab e voclosporina hanno incluso questi pazienti.
Il trattamento con voclosporina, in aggiunta allo standard of care. è risultato più efficace del trattamento standard da solo nei pazienti con LN di Classe V, ma questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica, probabilmente a causa del numero molto ridotto di pazienti di Classe V.
Anche i pazienti di classe V trattati con belimumab più lo standard of care erano pochi e, rispetto al solo trattamento standard, non hanno mostrato una trend verso tassi migliori di remissione.
Alla luce di ciò, per i pazienti di classe V con proteinuria di tipo nefrosico, le linee guida continuano a suggerire un approccio terapeutico basato sull’impiego di glucocorticoidi più MPAA, CNI o ciclofosfamide, sottolineando, tuttavia, la necessità di condurre nuovi studi incentrati sulla LN di classe V.
Riduzione della posologia dei glucocorticoidi
Per quanto i glucocorticoidi siano utilizzati per la gestione della LN, sono stati compiuti notevoli sforzi per ridurre il dosaggio cumulativo di questi farmaci. Le linee guida aggiornate hanno sottolineato che un numero limitato di pulse di metilprednisolone per via endovenosa, somministrati all’inizio del trattamento, può consentire una riduzione del dosaggio e una più rapida riduzione della posologia dei glucocorticoidi nella LN, anche nel contesto della terapia convenzionale.
Progressione della nefropatia cronica in presenza di nefrite lupica
L’aggiornamento delle linee guida include una nuova sezione sulla progressione della nefropatia cronica (CKD) in presenza di LN. La perdita di massa nefronica si verifica ad ogni episodio di LN attiva, esponendo i pazienti alla perdita progressiva della funzione renale e persino all’insufficienza renale.
La gestione dei pazienti con LN deve comprendere non solo l’immunosoppressione per il trattamento acuto della LN attiva, ma anche misure per rallentare o arrestare la progressione della CKD.
Sebbene questa sezione sia attualmente limitata al controllo della pressione arteriosa, al blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, alla prevenzione delle recidive e al blocco delle nefrotossine, è probabile che si espanda in futuro, man mano che saranno disponibili dati sulla LN e sugli inibitori del cotrasportatore-2 del sodio-glucosio o su altri nuovi agenti come i bloccanti del recettore dell’endotelina-A.
Bibliografia
1) Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) lupus nephritis work group. KDIGO 2024 Clinical practice guideline for the management of lupus nephritis. Kidney Int. 2024 Jan;105(1S):S1-S69. doi:10.1016/j.kint.2023.09.002
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2) Rovin BH et al. Executive summary of the KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of lupus nephritis. Kidney Int. 2024 Jan;105(1):31-34. doi:10.1016/j.kint.2023.09.001
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