Carcinoma uroteliale: pembrolizumab più enfortumab vedotin, nell’intera popolazione di pazienti, ha significativamente ridotto il rischio di morte del 53%
Nel carcinoma uroteliale l’immunoterapia in combinazione con un farmaco immunoconiugato, in prima linea, riduce di oltre il 50% il rischio di morte rispetto alla chemioterapia. Lo dimostrano i risultati dello studio di Fase 3 KEYNOTE-A39 (conosciuto anche come EV-302), condotto da MSD in collaborazione con Seagen e Astellas, in cui in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (la/mUC) non trattati in precedenza, pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, più enfortumab vedotin-ejfv, un anticorpo farmaco-coniugato, è stato confrontato con la chemioterapia (gemcitabina più cisplatino o carboplatino).
I risultati della prima analisi pre-specificata evidenziano come pembrolizumab più enfortumab vedotin ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (OS), riducendo il rischio di morte del 53% rispetto alla chemioterapia (OS mediana 31,5 mesi rispetto a 16,1 mesi, rispettivamente), con associato un incremento della OS mediana di più di 15 mesi; (HR=0,47 [CI 95%, 0,38-0,58]; p<0,00001). Pembrolizumab più enfortumab vedotin ha portato, inoltre, ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo il rischio di progressione di malattia o di morte del 55% (PFS mediana 12,5 mesi rispetto a 6,3 mesi, rispettivamente); (HR=0,45 [CI 95%, 0,38-0,54]; p<0,00001). I risultati erano consistenti in tutti i sottogruppi predefiniti, compresi i pazienti eleggibili o non eleggibili al trattamento con chemioterapia a base di cisplatino, in presenza di un’espressione elevata (Combined Positive Score [CPS] ≥10) o bassa (CPS <10) di PD-L1, e in presenza o assenza di metastasi epatiche. Questi risultati late-breaking sono stati presentati per la prima volta nel Simposio Presidenziale del Congresso 2023 della European Society for Medical Oncology (ESMO) (abstract #LBA6) e sono stati inclusi nella Conferenza Stampa ufficiale di ESMO.
Nel 2022, in Italia, sono stati stimati 29.200 nuovi casi di tumori della vescica, di cui oltre il 90% è costituito da carcinomi uroteliali. “Lo studio KEYNOTE-A39 presenta, per la prima volta nella storia del tumore uroteliale in stadio avanzato, un trattamento che non comprende la chemioterapia standard ma la combinazione dell’immunoterapia e di un anticorpo immunoconiugato, offrendo un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia con il platino – spiega Andrea Necchi, Direttore dell’Oncologia Genitourinaria all’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Professore Associato di Oncologia all’Università Vita-Salute San Raffaele -. La chemioterapia a base di platino, di fatto, viene ‘scalzata’ in modo netto dai risultati ottenuti con la combinazione pembrolizumab più enfortumab vedotin. Con questo nuovo approccio terapeutico, infatti la sopravvivenza globale mediana è quasi raddoppiata e supera i 30 mesi. E il rischio di morte viene dimezzato. Questi risultati sono davvero sensazionali, potenzialmente cambiano la pratica clinica e l’intera strategia terapeutica nei pazienti con tumore uroteliale. Siamo di fronte ad una svolta storica della cura in prima linea della malattia avanzata. È importante che questa nuova combinazione venga resa disponibile anche nei Paesi europei quanto prima, per poter soddisfare le aspettative dei pazienti, che presentano necessità urgenti di nuove terapie”.
“Il nostro obiettivo è prolungare la vita dei pazienti colpiti dal cancro, e questi risultati inequivocabili dello studio KEYNOTE-A39, che mostrano che pembrolizumab più enfortumab vedotin ha ridotto il rischio di morte della metà rispetto a chemioterapia, sono importanti per i pazienti e per la comunità medica”, dichiara il dott. Eliav Barr, Vicepresidente senior e Direttore di global clinical development, Direttore sanitario, Merck Research Laboratories. “Questi risultati – i primi di Fase 3 della combinazione di un inibitore di PD-1 e un farmaco anticorpo-coniugato in questa popolazione di pazienti – hanno il potenziale di cambiare il paradigma terapeutico del carcinoma uroteliale avanzato non trattato in precedenza, indipendentemente dall’eleggibilità al cisplatino”.
Lo studio di Fase 3 KEYNOTE-A39 sta alla base delle richieste regolatorie globali e rappresenta il trial di conferma per l’attuale approvazione accelerata negli Stati Uniti di pembrolizumab più enfortumab vedotin come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (la/mUC) non eleggibili alla chemioterapia con cisplatino. L’approvazione accelerata statunitense si è basata sui dati della Coorte di escalation della dose, Coorte A e Coorte K.
Come annunciato, al Congresso ESMO 2023 verranno presentati i dati relativi a oltre 15 tipi di tumore, provenienti dall’ampio portafoglio oncologico e dalla pipeline sperimentale di MSD.
Lo studio KEYNOTE-A39 (EV-302) e i nuovi dati
KEYNOTE-A39 (ClinicalTrials.gov, NCT04223856) è uno studio di Fase 3 in aperto, controllato, randomizzato, che confronta pembrolizumab più enfortumab vedotin con la chemioterapia (gemcitabina più cisplatino o carboplatino) nei pazienti con la/mUC non trattati in precedenza. Lo studio ha arruolato sia pazienti eleggibili che non al trattamento con chemioterapia a base di cisplatino e indipendentemente dallo stato di PD-L1. I duplici endpoint primari sono PFS, determinata dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, e OS. Gli endpoint secondari comprendono il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST v1.1 da parte del BICR, il tempo alla progressione di dolore e la durata della risposta (DOR) secondo RECIST v1.1 da parte del BICR. Lo studio ha randomizzato 886 pazienti, a ricevere:
- Pembrolizumab (200 mg endovena [IV] il Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane per un massimo di 35 cicli oppure per motivi di interruzione definiti nel protocollo, a seconda di quale si verificasse per primo) più enfortumab vedotin (125 mg/m2 IV nei Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di tre settimane per un numero di cicli illimitato o fino all’interruzione dello studio per motivi definiti dal protocollo); oppure
- Gemcitabina (in infusione IV somministrata il Giorno 1 e 8 di ogni ciclo di tre settimane) più chemioterapia a base di platino (carboplatino [in infusione IV il Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane] o cisplatino [in infusione IV somministrato il Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane]) per un massimo di sei cicli o fino all’interruzione dello studio per motivi definiti dal protocollo dello studio, a seconda di quale si fosse verificato per primo.
Nello studio KEYNOTE-A39, si è dimostrato come pembrolizumab più enfortumab vedotin ha portato ad un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante degli endpoint secondari di ORR e DOR. La ORR confermata da BICR era del 67,7% (CI 95%, 63,1%-72,1%) nel braccio con pembrolizumab più enfortumab vedotin e del 44,4% (CI 95%, 39,7%-49,2%) nel braccio con chemioterapia (p<0,00001). La DOR non è stata raggiunta nel braccio con pembrolizumab più enfortumab vedotin; nel braccio con chemioterapia la DOR mediana era di sette mesi.
Il 59% dei pazienti nel braccio con chemioterapia ha ricevuto un inibitore di PD-1/PD-L1 come successiva terapia sistemica, sia come mantenimento che come terapia di seconda linea.
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab più enfortumab vedotin è coerente con i risultati osservati nello studio di Fase 1/2 KEYNOTE-869/EV-103. Gli eventi avversi legati al trattamento di ogni grado, verificatisi nel ≥20% dei pazienti, comprendono neuropatia sensoriale periferica, prurito, alopecia, rash maculopapulare, fatigue, diarrea, diminuzione dell’appetito e nausea.
Il tumore della vescica e dell’urotelio
Il carcinoma uroteliale o tumore della vescica, origina dalle cellule uroteliali che rivestono l’uretra, la vescica, gli ureteri, la pelvi renale e altri organi. Si stima che negli Stati Uniti nel 2023 si avranno circa 82.300 diagnosi di tumore della vescica. A livello globale, si stima che vengano riportati circa 573.000 nuovi casi di tumore della vescica ogni anno. Circa il 12% dei casi è la/mUC alla diagnosi. Numerosi pazienti con carcinoma uroteliale avanzato hanno una prognosi sfavorevole e sono soggetti a progressione di malattia dopo il trattamento iniziale con chemioterapia.
Nel 2022, in Italia, sono stati stimati 29.200 nuovi casi di tumori della vescica, di cui oltre il 90% è costituito da carcinomi uroteliali.