Secondo uno studio i nuovi farmaci in studio per l’obesità sembrerebbero in grado di raggiungere risultati simili a quelli della chirurgia bariatrica
In un recente studio pubblicato sull’International Journal of Obesity, i ricercatori hanno analizzato e discusso i risultati dei nuovi farmaci in studio per l’obesità. Da quanto emerso sembrerebbe che le nuove molecole siano in grado di raggiungere risultati simili a quelli della chirurgia bariatrica.
L’obesità è una malattia cronica che colpisce circa 650 milioni di persone in tutto il mondo. Aumenta il rischio di diverse complicazioni metaboliche, tra cui le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2 (T2D). Gli interventi sullo stile di vita costituiscono il fulcro della gestione dell’obesità. Tuttavia, la perdita media di peso (WL) è ≤ 10%, anche con gli interventi più intensivi.
Inoltre, il mantenimento del peso è una sfida, poiché questo viene recuperato nel tempo. Sebbene una perdita di peso compresa tra il 5% e il 10% sia clinicamente vantaggiosa, è necessaria una perdita di peso maggiore per migliorare o raggiungere la remissione delle complicanze dell’obesità. Inoltre, la chirurgia bariatrica può offrire una WL fino al 30% e un mantenimento del peso a lungo termine; tuttavia, le persone possono non optare per la chirurgia bariatrica a causa dei rischi post-operatori percepiti.
La comprensione del ruolo degli ormoni entero-pancreatici ha portato allo sviluppo di agonisti del GLP-1 per il trattamento dell’obesità e del T2D. Semaglutide è il più recente agonista del GLP-1 approvato per l’obesità, che può portare a una perdita di peso media del 15%-17%. Tuttavia, esiste una differenza significativa tra la perdita di peso ottenuta con le farmacoterapie per l’obesità e la chirurgia bariatrica.
Inoltre, gli attuali GLP-1 agonisti per l’obesità sono iniettabili, cosa che alcune persone potrebbero non prendere in considerazione. Tuttavia, si stanno sviluppando farmaci orali per aumentare l’accettazione e l’aderenza. Inoltre, è in fase di sviluppo una pipeline di farmacoterapie basate sugli ormoni entero-pancreatici per migliorare o integrare i GLP-1 agonisti. Nel presente studio, gli autori hanno discusso la pipeline di farmacoterapie per l’obesità.
GLP-1 agonisti
Per la gestione dell’obesità sono stati approvati semaglutide (2,4 mg) e liraglutide (3 mg) per via sottocutanea. Una dose maggiore di semaglutide (7,2 mg) è in fase di valutazione in uno studio di fase 3. Poiché le persone possono essere riluttanti all’uso di farmaci iniettabili, la semaglutide orale è stata introdotta e approvata per il T2D, con una dose di 14 mg che migliora i livelli di emoglobina A1c (HbA1c) e la WL.
Uno studio di fase 3 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una dose orale di 50 mg di semaglutide in soggetti obesi senza T2D per 68 settimane. Lo studio ha rivelato che i soggetti che hanno ricevuto semaglutide hanno raggiunto una WL superiore al 17%, mentre i soggetti che hanno ricevuto il placebo hanno raggiunto una WL inferiore al 2%. In un altro studio condotto su soggetti affetti da T2D, la dose di semaglutide di 50 mg ha portato a circa il 10% di WL rispetto al 5,4% di WL con la dose di 14 mg.
Danuglipron è un GLP-1 agonista orale non peptidico, basato sulla proteina G. Un’indagine di fase 2b condotta su soggetti obesi ha dimostrato che dosi da 40 mg a 200 mg di danuglipron hanno determinato una perdita di peso superiore all’11% dopo 32 settimane. Orforglipron è un altro GLP-1 agonista orale non peptidico, in fase di valutazione per la gestione della T2D e dell’obesità.
Nei soggetti obesi, il trattamento con orforglipron per 36 settimane ha portato a una perdita di peso ≤ 14,7% e a miglioramenti dei fattori di rischio cardiometabolico. Allo stesso modo, nei pazienti affetti da T2D, quasi la metà dei partecipanti ha raggiunto una WL del 10% o superiore dopo un trattamento con orforglipron di 26 settimane in uno studio di fase 2. Attualmente sono in corso diversi studi di fase 3 su orforglipron e semaglutide orale per diverse popolazioni.
Ormoni enteropancreatici e loro combinazioni per la gestione dell’obesità
Diversi ormoni entero-pancreatici sono attualmente valutati da soli o in combinazione con i GLP-1 agonisti per aumentare o integrare gli effetti di questi ultimi sul peso e sul metabolismo. Le cellule K giunzionali secernono il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) in risposta all’assunzione di cibo. Il GIP stimola il rilascio di insulina e aumenta la lipogenesi, la secrezione di glucagone e la capacità di buffering dei lipidi.
Gli studi sugli animali suggeriscono un’azione anoressizzante dell’agonismo del recettore della GIP. Uno studio di fase 1 ha recentemente dimostrato che dosi ripetute di GIP agonisti a lunga durata d’azione causano un modesto WL nei soggetti con T2D. La tirzepatide è un agonista unimolecolare sottocutaneo doppio (GIP e GLP-1) con un’affinità comparabile per il recettore GIP ma con un’affinità inferiore per il recettore GLP-1.
Uno studio di fase 3 ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide per l’obesità, e ora è stato approvato per la gestione cronica del peso. Diversi studi stanno valutando l’efficacia e la sicurezza della tirzepatide nel migliorare le complicanze cardiometaboliche. Inoltre, diversi GIP/GLP-1 agonisti iniettabili o orali sono nelle prime fasi di sviluppo.
I risultati preliminari degli studi sui roditori indicano un ruolo sinergico del doppio agonismo del glucagone e del GLP-1 nel ridurre l’assunzione di cibo. Per questo motivo, sono stati sviluppati numerosi co-agonisti del glucagone/GLP-1. Nonostante i risultati promettenti del co-agonismo glucagone/GLP-1 negli studi sperimentali, l’efficacia e la tollerabilità dei co-agonisti sono state eterogenee nei soggetti obesi.
Un triplo agonista mirato di glucagone, GIP e GLP-1 potrebbe determinare un controllo glicemico superiore rispetto ai doppi agonisti. Ad esempio, la retatrutide è un triplo agonista e ha dimostrato di migliorare la glicemia e il profilo del glucosio in modelli preclinici rispetto alla tirzepatide, riducendo l’apporto calorico e aumentando il dispendio energetico. Uno studio di fase 2 in soggetti obesi non-T2D ha riportato una WL dose-dipendente dopo 48 settimane di trattamento con dosi variabili di retatrutide.
Osservazioni conclusive
Nel complesso, è iniziata una nuova era per il trattamento dell’obesità, in cui le combinazioni di ormoni entero-pancreatici possono raggiungere l’efficacia della chirurgia bariatrica. Oltre alla tirzepatide, il doppio agonista approvato per la gestione cronica, diversi doppi e tripli agonisti sono in fase di valutazione in studi di fase 3.
La moltitudine di opzioni terapeutiche per l’obesità consentirà terapie personalizzate in base alle preferenze individuali, alle risposte al trattamento e alle comorbidità. Nel complesso, le farmacoterapie per l’obesità rappresentano un campo in rapida crescita e la ricerca sull’efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia permetterà di decidere il posto in terapia delle opzioni terapeutiche per l’obesità e le relative complicanze.
Eka Melson et al, What is the pipeline for future medications for obesity? International Journal of Obesity