Milvexian, inibitore del fattore Xia, non ha fornito una prevenzione secondaria significativa rispetto alla doppia terapia antipiastrinica in pazienti sopravvissuti a ictus
Milvexian, inibitore del fattore XIa, non ha fornito una prevenzione secondaria significativa rispetto alla doppia terapia antipiastrinica (DAPT) in pazienti sopravvissuti all’ictus. È quanto ha dimostrato lo studio di fase II AXIOMATIC-SSP i cui risultati sono stati pubblicati su “Lancet Neurology”.
Nei pazienti con ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) recenti – riferiscono gli autori, guidati da Mukul Sharma, della McMaster University di Hamilton (Ontario, Canada) – la randomizzazione a una qualsiasi delle cinque dosi di milvexian non ha ridotto significativamente l’incidenza combinata di ictus ischemico o infarto cerebrale nascosto alla risonanza magnetica a 90 giorni (con range compreso dal 15,3% per 200 mg due volte al giorno al 16,7% per 25 mg una volta al giorno) rispetto al placebo (16,8%)
Non è stata osservata alcuna dose-risposta significativa per l’esito primario di efficacia, né per il sanguinamento maggiore. Paradossalmente, un’analisi precedente ha mostrato che milvexian aveva ridotto numericamente il rischio di ictus ischemico clinico, senza contare gli infarti cerebrali nascosti, nei quattro gruppi a dosaggio più basso ma non nel gruppo a dose più alta.
Il razionale della sperimentazione
La promessa di milvexian come antitrombotico si basa sull’evidenza che le persone con carenza di fattore XI hanno tassi più bassi di ictus ischemico rispetto alla popolazione generale e sanguinamento spontaneo poco frequente, osservano gli autori. Milvexian è un inibitore orale del fattore XIa attivato e viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un’emivita di circa 12 ore. La speranza è che comporti un minor rischio di complicanze rispetto agli anticoagulanti disponibili.
Precedenti studi di fase II avevano supportato milvexian come anticoagulante efficace con un buon profilo di sicurezza. In un altro studio di fase II, milvexian ha mostrato una relazione dose-risposta con prevenzione del tromboembolismo venoso dopo artroplastica elettiva del ginocchio insieme a basso sanguinamento.
Tuttavia, nello studio AXIOMATIC-SSP, la dose più alta di milvexian è stata associata a eventi avversi renali e a successiva interruzione dello studio, sottolinea Pooja Khatri, dell’Università di Cincinnati, in un editoriale di accompagnamento.
«Come previsto, la maggior parte degli eventi di esito primario all’interno dello studio erano infarti cerebrali nascosti e i risultati, in modo deludente, hanno mostrato che milvexian non ha avuto alcun effetto dose-risposta» aggiunge. Un altro studio di determinazione della dose, PACIFIC-Stroke, ha mostrato risultati di efficacia altrettanto deludenti per un altro inibitore del fattore XIa, asundexian, rispetto al placebo.
«Insieme, i risultati di questi studi suggeriscono che gli inibitori del fattore XI e del fattore XIa potrebbero non prevenire l’ictus non cardioembolico. Questa possibilità diventa più probabile se gli infarti cerebrali nascosti sono considerati come parte dello stesso spettro biologico dell’ischemia cerebrale sintomatica, ma più piccoli o in aree meno rilevanti nel cervello» suggerisce Khatri.
Gli indizi di efficacia in questi studi potrebbero essere stati “spuri”, osserva, anche se gli studi di fase III possono «far pendere l’ago della bilancia a beneficio dei pazienti con ischemia cerebrale non cardioembolica». Milvexian è ora sotto indagine nello studio di fase III LIBREXIA-STROKE che sta testando la dose di 25 mg due volte al giorno rispetto al placebo in una popolazione mirata di 15.000 pazienti con ictus o TIA.
Il protocollo della sperimentazione
AXIOMATIC-SSP è stato condotto dal 2019 al 2021 in 367 ospedali in 27 paesi. Gli arruolati erano adulti di età pari o superiore a 40 anni, con ictus ischemico acuto o TIA ad alto rischio, osservati entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi. I partecipanti avevano evidenza di imaging di aterosclerosi interna o esterna in un’arteria di alimentazione e un punteggio della scala di Rankin modificata premorbosa di 3 o inferiore.
Sharma e colleghi alla fine avevano 2.366 individui nella coorte di studio. La loro età media era di 71 anni, il 36% erano donne e l’80% erano bianchi. I pazienti sono stati randomizzati a una delle cinque dosi di milvexian, o placebo, per 90 giorni. Tutti i partecipanti hanno anche ricevuto clopidogrel 75 mg al giorno per i primi 21 giorni e aspirina 100 mg al giorno per 90 giorni. Una risonanza magnetica è stata eseguita al basale e a 90 giorni.
I ricercatori sono stati limitati da un tasso di completamento dello studio del 75% a causa di eventi avversi e difficoltà legate alla pandemia di COVID-19. Un’altra limitazione era la bassa rappresentanza di donne nella popolazione dello studio.
Il gruppo di Sharma riconosce la dipendenza dello studio da infarti cerebrali nascosti come surrogato per l’ictus ischemico clinico nell’esito primario composito, poiché questi infarti hanno contribuito alla maggior parte degli eventi di esito primario. La validità di questo marcatore surrogato non è ancora chiara, scrivono gli autori.
Fonti:
Sharma M, Molina CA, Toyoda K, et al. Safety and efficacy of factor XIa inhibition with milvexian for secondary stroke prevention (AXIOMATIC-SSP): a phase 2, international, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial. Lancet Neurol. 2024;23(1):46-59. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00403-9. leggi
Khatri P. Anticoagulants to prevent recurrent non-cardioembolic stroke. Lancet Neurol. 2024;23(1):3-5. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00464-7. leggi