Malattie infiammatorie intestinali: studio conferma la sicurezza di vedolizumab e ustekinumab rispetto all’uso di anti-TNF durante la gravidanza
Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) colpiscono comunemente i giovani adulti, comprese le donne in età fertile. Le IBD attive durante la gravidanza sono associate ad un aumento dei tassi di prematurità, basso peso alla nascita e taglio cesareo. Uno studio recente pubblicato su Clinical Gastroenterology and Hepatology ha confrontato la sicurezza di vedolizumab e ustekinumab rispetto all’uso di anti-TNF durante la gravidanza evidenziando dati rassicuranti.
I pazienti con IBD sono sempre più numerosi trattati con farmaci biologici, inclusi anti-TNF, vedolizumab e ustekinumab; questi farmaci attraversano la placenta.
Studi recenti hanno stabilito la sicurezza degli anti-TNF durante la gravidanza mentre sono disponibili dati limitati sulle conseguenze dell’esposizione prenatale a vedolizumab e ustekinumab.
Tuttavia, le linee guida europee suggeriscono che vedolizumab e ustekinumab possano essere continuati durante la terapia in gravidanza.
Negli studi sugli animali, l’esposizione in utero a vedolizumab o ustekinumab non influisce sullo sviluppo pre o postnatale. La maggior parte degli studi sull’uomo pubblicati su vedolizumab o ustekinumab durante la gravidanza hanno fornito risultati rassicuranti.
Tuttavia, la maggior parte questi studi includevano meno di cento gravidanze. C’è bisogno di studi abbastanza grandi da fornire stime attendibili degli esiti materni, della gravidanza e del neonato in donne esposte a vedolizumab o ustekinumab durante la gravidanza.
In questo studio, gli autori hanno mirato a confrontare la sicurezza di vedolizumab e ustekinumab con quello dell’anti-TNF durante la gravidanza nelle donne con IBD in uno studio nazionale francese.
A tal fine i ricercatori hanno utilizzato dati completi a livello nazionale del registro EPI-MERES, identificando gravidanze in donne con IBD in Francia, esposte ad anti-TNF, vedolizumab e ustekinumab tra il 2014 e il 2021.
Sono stati confrontati gli esiti della gravidanza e le complicanze nella prole in base all’esposizione al trattamento durante la gravidanza.
Nel complesso, 398 donne in gravidanza esposte a vedolizumab sono state confrontate con 1.592 donne in gravidanze esposte ad anti-TNF; 464 gravidanze esposte a ustekinumab sono state confrontate con 1.856 gravidanze esposte ad anti-TNF.
Esposizione ai farmaci durante la gravidanza
Delle 5.583 gravidanze esposte alla nascita agli anti-TNF, il 97,8% è stato esposto durante il primo trimestre, l’85,4% durante il 2^ trimestre e il 66,3% durante il 3^ trimestre. Il 50,7% delle gravidanze sono state esposte a adalimumab, il 46,8% a infliximab e il 3,9% a golimumab.
Delle 263 gravidanze alla nascita esposte a vedolizumab, il 98,5% lo è stato esposto durante il primo trimestre, il 63,5% durante il secondo trimestre e il 33,8% durante il terzo trimestre.
Delle 299 gravidanze alla nascita esposte a ustekinumab, il 97,7% lo è stato esposto durante il primo trimestre, il 72,9% durante il secondo trimestre e il 40,8% durante il terzo trimestre.
Delle 2.062 gravidanze senza parto, 137 sono state esposte a vedolizumab, 165 a ustekinumab e 1.760 ad anti-TNF.
Risultati dopo esposizione a vedolizumab e anti-TNF
L’età all’inizio della gravidanza era di circa 30 anni, il 51% aveva la malattia celiaca in corso da 7-8 anni. Dopo l’abbinamento, non sono state riscontrate differenze significative nelle caratteristiche delle gravidanze esposte a vedolizumab rispetto a quelle esposte a anti-TNF.
Rispetto agli anti-TNF, l’esposizione a vedolizumab non era associata al rischio di aborto, spontaneo (aHR 0,58; IC al 95%: 0,31-1,10) o elettivo/medico (aHR 1,01; IC 95%: 0,81-1,26). Tra le gravidanze terminate con parti, le donne che erano state esposte a vedolizumab non hanno presentato alcun aumento del rischio di taglio cesareo, di nati morti, di parti pretermine o di bambini troppo piccoli alla nascita, rispetto a quelli esposti ad anti-TNF.
Questo era vero nelle donne con IBD inattiva durante la gravidanza. Al contrario, le donne con IBD attiva presentavano un rischio maggiore di taglio cesareo non pianificato (aHR 3,01; IC 95%: 1,68- 5,39), parto pretermine (aHR 2,66; IC al 95%: 1,35-5,24) e parto con neonato piccolo per l’età gestazionale (aHR 2,76; IC 95%: 1,26-6,06).
Donne che erano state esposte a vedolizumab durante il primo trimestre e l’interruzione successiva presentavano un rischio maggiore di taglio cesareo non pianificato (29,2% vs 16,3%, aHR 1,72; IC 95%: 1,02-2,92), mentre quelli esposti durante la gravidanza avevano un rischio maggiore di taglio cesareo programmato (24,7% vs 15,3%, aHR 2,00; 95%IC: 1,20-3,34).
L’ analisi di sensibilità aggiustata per attività IBD tra 22 e 32 settimane e analisi dei sottogruppi per tipo di IBD ha fornito risultati simili.
Tra i nati vivi, un totale di 262 bambini sono stati esposti in utero a vedolizumab e sono stati confrontati con 1.006 bambini esposti ad anti-TNF.
Il follow-up mediano dei bambini esposti a vedolizumab è stato di 1,7 anni (IQR 0,8-2,9) e di 2,0 anni (0,9-3,6) per quelli esposti agli anti-TNF.
Rispetto agli anti-TNF, gli HR aggiustati delle infezioni gravi nel primo anno di vita è stato di 1,37 (IC 95%: 0,93-2,02) e 0,94 (IC 95%: 0,43-2,04) dal 2° al 5° anno di vita.
Nel primo anno di vita, i bambini esposti in utero a vedolizumab hanno mostrato una tendenza verso infezioni più gravi del tratto respiratorio superiore (aHR 2,36; IC 95%: 0,90-6,20) e infezioni gastrointestinali (aHR 1,90; IC 95%: 0,82-4,42).
Non è stata identificata alcuna neoplasia tra i bambini esposti in utero a vedolizumab. Tre bambini esposti a vedolizumab durante il primo trimestre di gravidanza avevano anomalie congenite; uno aveva la sindrome di Down compreso il difetto del setto atrioventricolare, uno aveva un’anomalia del corpo calloso e l’altro aveva un’idronefrosi congenita. L’esposizione a vedolizumab durante il primo trimestre di gravidanza non è stata associata ad aumento del tasso di anomalie congenite rispetto agli anti-TNF (aRR 0,69; IC 95%: 0,20- 2.32).
Risultati dopo esposizione a ustekinumab e anti-TNF
L’età all’inizio della gravidanza era di circa 30 anni, il 92% aveva la malattia celiaca in corso da 8,6 anni. Non sono state riscontrate differenze significative nelle caratteristiche delle gravidanze esposte a ustekinumab rispetto a quelle esposte ad anti-TNF.
Rispetto agli anti-TNF, l’esposizione a ustekinumab non era associata al rischio di aborto, spontaneo (aHR 0,88; IC al 95%: 0,54-1,42) o elettivo/medico (aHR 1,07; IC 95%: 0,87-1,31).
Tra le gravidanze terminate con parto, le madri esposte a ustekinumab hanno avuto un aumento del rischio di parto con neonato piccolo in età gestazionale (aHR 1,45; IC 95%: 1,03-2,06), ma non hanno avuto aumento del rischio di taglio cesareo, di nati morti e di nascite premature, rispetto a quelli esposti ad anti-TNF.
L’analisi dei sottogruppi in base all’attività delle IBD durante la gravidanza, trimestre di esposizione durante la gravidanza, o tipo di IBD, e analisi di sensibilità aggiustate per attività IBD tra 22 e 32 settimane ha fornito risultati simili.
Tra i nati vivi, un totale di 291 bambini sono stati esposti in utero a ustekinumab e sono stati confrontati con 1.142 bambini esposti ad anti-TNF. Il follow-up mediano dei bambini esposti a ustekinumab è stato di 1,3 anni (IQR 0,6-2,3) e di 1,4 anni (0,6-2,5) per quelli esposti agli anti-TNF.
I rischi di infezioni gravi erano simili nei bambini esposti ustekinumab e anti-TNF, sia nel primo anno di vita (aHR 1,01; 95%CI: 0,69-1,48) sia dal 2° al 5° anno di vita (aHR 0,96; IC 95%: 0,40-2,30).
Nel primo anno di vita, non è stata riscontrata alcuna associazione tra l’esposizione al farmaco e qualsiasi sito o tipo di esposizione infezione grave. Non è stata identificata alcuna neoplasia tra i bambini esposti in utero a ustekinumab. Ci sono stati 5 casi di anomalie congenite tra bambini esposti a ustekinumab nel primo trimestre di gravidanza: un idrocefalo, un difetto del setto interatriale, una tetralogia di Fallot, una idronefrosi e una polidattilia. L’esposizione a ustekinumab durante il primo trimestre di gravidanza non è stata associata ad un aumento del tasso di anomalie congenite, rispetto agli anti-TNF (aRR 1,73; IC 95%: 0,60- 4.93).
Conclusioni
Il sintesi, il confronto ha mostrato che rispetto agli anti-TNF, né vedolizumab né ustekinumab sono stati associati ad un aumento del rischio di aborto, taglio cesareo, parto con feto morto, parto pretermine, infezioni gravi, tumori maligni o anomalie congenite nei bambini.
Le donne esposte a ustekinumab avevano un rischio maggiore di nascite con bambini piccoli per l’età gestazionale.
In conclusione, nel complesso, la sicurezza di vedolizumab e ustekinumab rispetto all’uso di anti-TNF durante la gravidanza è rassicurante. Sono necessari ulteriori studi per confermare questi risultati.
Antoine Meyer et al., Safety of vedolizumab and ustekinumab compared with anti-TNF in pregnant women with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan 8:S1542-3565(24)00010-7.
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Joana Torres et al., European Crohn’s and Colitis Guidelines on Sexuality, Fertility, Pregnancy, and Lactation. Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 17, Issue 1, January 2023, Pages 1–27.
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