Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica altamente resistenti, il trattamento con ponatinib mostra una solida efficacia a lungo termine
Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica altamente resistenti o intolleranti agli inibitori della tirosin chinasi (TKI), il trattamento con ponatinib mostra una solida efficacia a lungo termine, associata a un profilo di sicurezza gestibile. Lo confermano i dati a 4 anni dello studio di fase 2 OPTIC, presentati all’ultimo congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
I nuovi risultati, coerenti con quelli delle analisi precedenti dello studio, confermano anche che un dosaggio iniziale di ponatinib di 45 mg/die, ridotto poi, a 15 mg/die al raggiungimento di una risposta molecolare con livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%, è quello che fornisce il rapporto beneficio/rischio ottimale, rispetto alle altre dosi iniziali di 30 mg e 15 mg.
I tassi di risposta a 48 mesi si sono mantenuti o sono addirittura migliorati rispetto a quelli registrati a 12 mesi, a conferma del mantenimento a lungo termine del beneficio della terapia continuativa con ponatinib.
Infine, nella coorte trattata inizialmente con 45 mg si sono osservati alti tassi di risposta indipendentemente dallo stato mutazionale di BCR::ABL1, insieme a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) migliore rispetto alle coorti trattate con 30 mg o 15 mg come dose iniziale.
Ponatinib, TKI di BCR::ABL1 di terza generazione
I pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica che sviluppano resistenza a un TKI di seconda generazione di BCR::ABL1 hanno una prognosi a lungo termine safavorevole se trattati con un altro TKI di seconda generazione.
Ponatinib è un potente TKI di terza generazione in grado di inibire il dominio chinasico della proteina BCR::ABL1 sia wild-type sia con mutazioni che inducono resistenza al trattamento, fra cui la mutazione T315I.
Al congresso dell’ASH, Jorge E. Cortes, del Georgia Cancer Center di Augusta, ha presentato per la prima volta i dati dell’aggiornamento a lungo termine, precisamente a 4 anni, dello studio OPTIC.
Lo studio OPTIC
OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML; NCT02467270), è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, tuttora in corso, disegnato per valutare efficacia e sicurezza di ponatinib utilizzando una strategia di aggiustamento della dose basata sulla risposta in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica risultati resistenti a due o più TKI precedenti o portatori della mutazione T315I di BCR::ABL1. Questo approccio punta a ottimizzare l’efficacia e migliorare la sicurezza di ponatinib in questi pazienti altamente resistenti.
I 283 partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con tre dosi iniziali di ponatinib: 45 mg, 30 mg o 15 mg una volta al giorno. Nelle coorti trattate in partenza con 45 o 30 mg, una volta raggiunta la risposta target (livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%), la dose è stata ridotta a 15 mg.
L’endpoint primario del trial era il raggiungimento di livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1% a 12 mesi, mentre gli endpoint secondari chiave includevano altre risposte molecolari e la sicurezza, compresi i tassi di eventi di occlusione arteriosa, giudicati prospetticamente da un comitato di revisori indipendenti. Altri endpoint secondari erano la PFS, la sopravvivenza globale (OS) e la durata della risposta (DOR) nei pazienti responder.
Tassi di risposta a 48 mesi superiori rispetto a quelli a 12 mesi
Al momento del cut-off dei dati per l’analisi (8 maggio 2023), la durata mediana del follow-up era 63 mesi nella coorte trattata con 45 mg come dosaggio iniziale, 65 mesi in quella trattata con 30 mg e 63 mesi in quella trattata con 15 mg.
Il tasso di risposta target (livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%) è risultato più alto nella corte trattata con 45 mg come dose di partenza sia a 12 mesi (endpoint primario dello studio), sia a 48 mesi e i tassi di risposta target a 48 mesi sono risultati superiori rispetto a quelli registrati a 12 mesi in tutte e tre le coorti.
Infatti, i pazienti che avevano livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1% a 48 mesi sono risultati il 60% nella coorte trattata inizialmente con 45 mg, 41% in quella trattata con 30 mg e 40% in quella trattata con 15 mg. I tassi di risposta corrispondenti a 12 mesi erano risultati rispettivamente del 52%, 35% e 25%.
Il tasso di risposta target è risultato più alto nella coorte trattata inizialmente con 45 mg indipendentemente dallo stato mutazionale di BCR::ABL1 al basale.
Inoltre, la mediana della DOR non è stata raggiunta in nessuna coorte.
Gli sperimentatori hanno anche valutato il tasso di risposta a 48 mesi in funzione della quota di trascritto raggiunta, tasso che è risultato rispettivamente del 45%, 29% e 24% per un valore di BCR::ABL1IS ≤0,1%, del 20%, 16% e 19% per un valore di BCR::ABL1IS ≤0,01 e del 12%, 11% e 15% per un valore di BCR::ABL1IS ≤0,0032%, nelle tre coorti.
Robusta PFS a lungo termine
In questa analisi dei dati a 4 anni, il trattamento con ponatinib ha mostrato anche di tradursi in una robusta PFS a lungo termine nella popolazione di pazienti studiata.
Il tasso di PFS a 48 mesi è risultato più alto nella coorte trattata inizialmente con 45 mg rispetto alle altre: 72,5% contro 62,7% e 63,8%.
La mediana di PFS non è stata raggiunta nella coorte trattata con 45 mg come dose iniziale, è risultata di 81,5 mesi nella corte trattata inizialmente con il dosaggio intermedio e non è stata raggiunta in quella trattata con 15 mg.
Il tasso di OS a 48 mesi, invece, è risultato simile nelle tre coorti di dosaggio e pari rispettivamente all’87,6%, 85,9% e 87,6%, mentre la mediana di OS non è stata raggiunta in nessuno dei tre bracci.
Dopo la riduzione a 15 mg, perdita della risposta in pochi pazienti
Dei pazienti che hanno raggiunto livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%, l’80,4% nella coorte trattata inizialmente con il dosaggio più alto e il 71,1% in quella trattata con 30 mg come dose iniziale sono stati sottoposti alla riduzione del dosaggio a 15 mg.
In entrambe le coorti, i pazienti che hanno perso la risposta dopo il passaggio al trattamento con la dose più bassa di ponatinib sono stati pochi e, fra questi, la maggior parte ha riottenuto nuovamente livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1% dopo che è stata ripristinata la dose iniziale. Infatti, nella coorte trattata inizialmente con 45 mg, fra i pazienti che dopo essere passati al trattamento con 15 mg hanno dovuto tornare alla dose piena perché avevano perso la risposta, il 69% ha ottenuto nuovamente un livello del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%, mentre nella coorte trattata in partenza con 30 mg, poi con 15 mg e poi di nuovo con 30 mg, i pazienti che hanno ottenuto nuovamente la risposta sono stati l’80%.
Il tempo mediano necessario per ottenere nuovamente una risposta dopo il ritorno al trattamento con la dose piena è risultato di 126 giorni nella coorte trattata con 45 mg come dose di partenza, mentre non ha potuto essere stimato nella coorte trattata con 30 mg.
Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza a lungo termine di ponatinib è risultato gestibile, con una bassa incidenza di eventi occlusivi arteriosi, tenendo conto della durata dell’esposizione al trattamento.
«La sicurezza a lugo termine del trattamento con ponatinib è confermata da questa nuova analisi dello studio OPTIC, sia sul piano della sicurezza cardiovascolare sia su quello di altre tipologie di eventi avversi», ha affermato l’esperta italiana. Infatti, «non si è osservato un aumento del rischio cardiovascolare, né degli altri eventi aversi che possono complicare il trattamento in questa tipologia di pazienti».
L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 emersi durante il trattamento è risultata simile nelle tre coorti (70% con 45 mg, 66% con 30 mg e 65% con 15 mg), così come degli eventi avversi seri (rispettivamente 39%, 34% e 39%).
In particolare, gli eventi avversi di grado ≥3 più frequenti complessivamente sono stati ipertensione (10%) e aumento delle lipasi (7%), fra quelli di tipo non ematologico, e trombocitopenia (27%) e neutropenia (18%), fra quelli ematologici. Nell’ambito degli eventi avversi più comuni, il loro numero è diminuito dopo il primo anno di trattamento.
Eventi occlusivi arteriosi di qualsiasi grado si sono manifestati nel 12% dei pazienti della coorte assegnata ai 45 mg di ponatinib come dosaggio iniziale, nel 9% dei pazienti della coorte assegnata ai 30 mg iniziali e nel 4% dei pazienti della coorte trattata con 15 mg, mentre l’incidenza degli eventi occlusivi arteriosi di grado 3/4 è risultata rispettivamente del 6%, 7% e 4%. Invece, in nessuna delle tre coorti sono stati osservati eventi occlusivi arteriosi con esito fatale.
Bibliografia
J. Cortes, et al. Long Term Results from the Optic Trial: A Dose-Optimization Study of 3 Starting Doses of Ponatinib. Blood (2023) 142 (Supplement 1):3164; doi:10.1182/blood-2023-178790. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/3164/500019/Long-Term-Results-from-the-Optic-Trial-A-Dose