I dati cumulativi di sicurezza provenienti da tre studi promuovono asundexian, inibitore diretto reversibile del fattore XIa
I dati cumulativi di sicurezza provenienti da tre studi che hanno testato asundexian, inibitore diretto reversibile del fattore XIa, in pazienti a rischio di ictus o eventi cardiovascolari ricorrenti suggeriscono un profilo emorragico migliore rispetto ad apixaban in una varietà di tipi di pazienti. Lo rivela uno studio pubblicato sul “Journal of American College of Cardiology”.
I tre studi di fase II – PACIFIC-AF, PACIFIC-AMI e PACIFIC-STROKE – non erano stati progettati per valutare l’efficacia per gli eventi tromboembolici o per rilevare differenze nel sanguinamento tra le dosi di asundexian o tra asundexian e placebo. La loro condivisione nella meta-analisi ha mostrato che sia alle dosi da 20 mg che da 50 mg, asundexian è stato associato a un numero costantemente inferiore di tipi di sanguinamento ISTH rispetto ad apixaban 5 mg.
«I risultati più importanti sono che alle dosi studiate, i tassi di sanguinamento sono molto bassi e pensiamo che suggeriscano che la responsabilità dell’aspettativa di sanguinamento sia bassa» affermano i ricercatori, coordinati dall’autore senior dello studio Marc P. Bonaca, della University of Colorado School of Medicine di Aurora (USA).
Anche nei pazienti in doppia terapia antipiastrinica (DAPT), ha mostrato l’analisi, l’aggiunta di asundexian ha prodotto poco o nessun carico aggiuntivo di sanguinamento. «Pensiamo che questi dati, anche se nei primi giorni, siano a sostegno della sicurezza di un approccio basato sul fattore XI» aggiungono Bonaca e colleghi.
Tuttavia, l’efficacia di asundexian nella fibrillazione atriale (AF) è in discussione, dato che lo studio di fase III OCEANIC-AF di asundexian rispetto ad apixaban è stato inaspettatamente interrotto per mancanza di efficacia. Lo studio di fase III OCEANIC-STROKE sta proseguendo, ma in pazienti che hanno già avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio.
I dati di sanguinamento suggeriscono che probabilmente ci si potrebbe spingere a una dose ancora più alta di asundexian, osservano i ricercatori. «Dato che non si vede sanguinamento alle dosi studiate, si potrebbe studiare una dose più alta che si riveli più efficace nel contesto della AF».
Analisi aggregata di tre studi di fase II
Per lo studio, i ricercatori guidati da John W. Eikelboom, del Population Health Research Institute di Hamilton (Canada), primo autore, hanno cercato di valutare l’effetto di asundexian a tre dosaggi (10 mg unum/die, 20 mg unum/die e 50 mg unum/die) sul sanguinamento a diverse gravità e siti nei 4.164 pazienti raggruppati dai tre studi. L’età media dei pazienti con AF (n = 755) era di 73,7 anni, con un’età media leggermente inferiore di 67 anni in quelli con precedente infarto miocardico o ictus (n = 3.409).
Degli oltre 500 eventi emorragici ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) che si sono verificati, i più comuni sono stati gastrointestinali, respiratori, urogenitali e cutanei, con la maggior parte degli incidenti segnalati nei primi 30 giorni nei pazienti con AF e nei primi 90 giorni nei pazienti con infarto miocardico recente e storia di ictus.
Rispetto ad apixaban, l’HR per tutti i tipi di sanguinamento per le dosi aggregate di asundexian è stato di 0,40 (IC 90% 0,25-0,65). Asundexian è stato anche associato a frequenze numericamente più basse e tassi di incidenza del composito di sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (HR 0,33; IC 90% 0,11-0,94), nonché sanguinamento minore (HR 0,46; IC 90% 0,27-0,77). Non ci sono stati pazienti con eventi emorragici maggiori ISTH.
A tutte le dosi studiate, asundexian è stato associato a tassi simili di sanguinamento maggiore e totale rispetto al placebo nei pazienti con infarto miocardico recente o ictus. L’unica eccezione è stata la dose di 50 mg, che è stata associata a un tasso più elevato di sanguinamento CRNM (HR 1,48; IC 90%: 1,02-2,16).
«Gli effetti del trattamento sembravano essere coerenti indipendentemente dall’età, dalla funzione renale, dalla storia di malattia coronarica, TIA o ictus o sanguinamento, tranne che nel gruppo asundexian 10 mg rispetto al gruppo placebo, dove il sanguinamento sembrava essere aumentato nei pazienti con precedente TIA o ictus» scrivono Eikelboom e colleghi.
Le peculiarità degli inibitori a piccole molecole
L’analisi non mostra alcuna associazione significativa tra l’esposizione ad asundexian, misurata come area sotto la curva (AUC), la concentrazione plasmatica massima o minima e il sanguinamento maggiore o CRNM, fanno notare in un editoriale di accompagnamento Felicita Andreotti, della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma, e colleghi.
«Questa scoperta piuttosto sorprendente può riflettere la fisiologia del fattore XI, l’eterogeneità tra gli studi (per es., per età, sesso, storia di sanguinamento, dose di asundexian, DAPT) e/o limitati trigger traumatici o chirurgici di sanguinamento». scrivono. «Un’altra possibilità è che le tre dosi di asundexian siano basse sulla curva dose-risposta, mostrando un’eccellente sicurezza ma esponendo a una bassa efficacia a causa del sottodosaggio».
Se da un lato Andreotti e colleghi ammettono che l’interruzione di OCEANIC-AF getta un’ombra sulla promessa di asundexian nei pazienti con AF, dall’altro suggeriscono che il futuro sviluppo di inibitori del fattore XIa «può includere sfide cliniche che sono state trascurate finora, in particolare la prevenzione delle complicanze trombotiche nei pazienti con dispositivi cardiaci o protesi».
Per Bonaca e colleghi, i dati finora ottenuti su asundexian e sugli altri inibitori del fattore XI abelacimab e milvexian puntano verso meccanismi farmaco-specifici in questo nuovo mondo di agenti a piccole molecole. L’interruzione di OCEANIC-AF non significa necessariamente la fine della questione dell’efficacia per asundexian, aggiungono, sebbene anche a dosi più elevate potrebbe non essere l’agente giusto per la terapia di prima linea nei pazienti con AF. Ma anche se non lo fosse, il basso rischio di sanguinamento può renderlo attraente per i molti pazienti che altrimenti rifiutano la terapia anticoagulante.
Fonti:
Eikelboom JW, Mundl H, Alexander JH, et al. Bleeding Outcomes in Patients Treated With Asundexian in Phase II Trials. J Am Coll Cardiol. 2024;83(6):669-678. doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.004. leggi
Andreotti F, Massetti M, Montalescot G. Thrombosis, Bleeding, and the Promise of Factor XI(a) Inhibition. J Am Coll Cardiol. 2024;83(6):679-681. doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.003. leggi